Prof.Dr. M.Hakan Yüceyar
İç Hastalıkları ve Gastroenteroloji Uzmanı

CELAL BAYAR ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
 
Merhaba,
Teknolojinin gelişimine paralel olarak sizlere ulaşma şansımız giderek arttı. Doğal olarak bilgiye ulaşmanın da kolaylaştığı günümüzde deneyimlerimizi ve güncel tıp gelişmelerini sizlerle paylaşmayı amaçlayarak web sitemi oluşturdum. Dilerim çaresiz sorunları değil çözümü mümkün olan ve yaşaşamımızı karartmayan geçici sorunları sizlerle paylaşırım.
Sağlık ve esenlikler dileği ile .

Kullanıcı Girişi
Beni Bu Bilgisayarda Hatırla
 
  Adınız Soyadınız
 
  E Posta Adresiniz
 
  Telefon
 
  Tahlil Dosyası Gönder
 
235792 Kişi siteyi ziyaret etti.
AKUT VİRAL HEPATİT

 

 

 

 

AKUT VİRAL HEPATİT

*Dr. Hafize KURT

Dr. elmas Kasap

Dr. Hakan Yüceyar

TANIM: Hepatit; metabolik hastalıklar, ilaçlar, alkol, toksinler ve virüsler (günümüzde hepatitlerin yaygın etkenidir) gibi değişik nedenlerle oluşan karaciğer inflamasyonunun genel adıdır. Viral hepatitler, tüm dünyada görülen ve geniş kitleleri etkilediğinden önemli sağlık sorunları oluşturan hastalıklardır. Viral hepatit, primer olarak karaciğeri etkileyen, hepatik hücre nekrozu ve inflamasyonuna neden olan sistemik bir infeksiyondur. Viral etkene göre değişen inkübasyon döneminin ardından özellikle karaciğer hasarının semptom, klinik ve laboratuar bulguları izlenir. Akut viral hepatit (AVH) farklı ve birbiriyle ilişkisi olmayan - beş ya da daha fazla – virüslerin yol açtığı, en az beş farklı hastalık grubunu oluşturmaktadır. Hastalık; halsizlik, bulantı, iştahsızlık, müphem karın ağrısı ve sarılık gibi yakınmaların yanı sıra, biyokimyasal olarak serum bilirübin ve aminotransferaz düzeylerinde artış, serolojik olarak viral antijenlere karşı antikorların gelişimini takiben karaciğer ve serumda hepatit viral genomun saptanması ve histolojik olarak değişik düzeylerde hepatosellüler nekroz ve inflamasyonun saptanmasıyla karakterizedir. Akut viral hepatit tipik olarak viral replikasyon ya da karaciğer hasarı kalmaksızın tamamen kendini sınırlayan bir hastalıktır. Ancak viral hepatitin bazı formlarından bir kısmı; karaciğer hasarı ile karakterize kronik bir enfeksiyon ile sonuçlanabilir. Viral hepatitlerin bu beş formu klinik olarak benzer şekilde seyretmesine karşın serolojik olarak birbirlerinden ayrılırlar.

ETİYOLOJİ: Akut viral hepatite sıklıkla hepatotrop virüsler olan A, B, C, D, E virüsleri ve bunların yanı sıra yeni tanımlanmış G, TTV, SEN-V virüsleri neden olur. HBV dışında hepsi RNA virüsleridir. Hepatit A ve E virüsleri enfeksiyöz hepatite yol açarlar; bu virüsler oldukça bulaşıcı olup başlıca fekal-oral yolla bulaşmakta, yetersiz sağlık koşullarında sıklığı artmakta ve salgınlara yol açabilmektedirler. Ancak bu virüslerin yol açtığı hepatit kronikleşmez. Hepatit B, C ve D virüsleri serum hepatitine yol açmakta, esas bulaşma parenteral yolla olup daha az sıklıkla seksüel ve horizontal yollarla da bulaş olabilmektedir. Bu virüslerle enfeksiyon genellikle sporadik olarak ortaya çıkmakta, nadiren salgınlar oluşturabilmektedir. Ayrıca bu virüsler kronik hepatite ve sonuçta siroz ve hepatosellüler kansere yol açabilirler. Bilinen hepatit virüslerinin saptanamadığı akut viral hepatit benzeri olgular görülebilmekte ve bunlar akut non-A, non-B, non-C, non-D, non-E yada nedeni bilinmeyen akut hepatit olarak adlandırılmaktadır. Bunların dışında diğer virüsler CMV (Sitomegalovirus), EBV (Epstein Barr Virüs), HSV (Herpes Simpleks Virüs), kızamık, kızamıkçık, VZV (Varisella Zoster Virüs) ve enterovirüsler de akut hepatit tablosu oluşturabilirler. Bunların dışında parazitler, bakteriler ve funguslar da akut hepatit tablosuna neden olur (Tablo-1).


Tablo-1 Akut Hepatit Etkenleri

VİRAL NONVİRAL

Hepatit A                        Bruselloz

Hepatit B                        Tularemi

Hepatit C                         Salmonelloz

Hepatit D                         Sifiliz

Hepatit E                        Tüberküloz

Hepatit G                        Leptospira

TTV                                Riketsiya

SEN-V                            Fungus

CMV                              Amibiasis

EBV                               Leishmaniasis

HSV                               Kist Hidatik

VZV                               Malarya

Rubella                          Toxocara

Rubeola                         Schistosomiasis

Enterovirüsler

HHV-6

Ebola virüs

Bu bölümde moleküler yapı ve oluşturdukları hastalıkların özellikleri tümüyle açıklanmış olan ilk 5 virus anlatılacak ve yeni tanımlanmış virüslere değinilecektir.

EPİDEMİYOLOJİ: Akut viral hepatit sık görülen bir hastalık olup Birleşik Devletler’de her yıl 0,5-1 oranında görülmektedir. Ülkemizde Sağlık Bakanlığı’na bildirilen yıllık AVH sayısı 15-20 bin civarındadır, ancak gerçek sayının bunun en az on katı olduğu tahmin edilmektedir. Akut hepatitin yıllık insidansı, hepatit A ya bağlı olarak büyük ölçüde dalgalanma gösterir. Hepatit B ve C’li olguların sayısı 1990 yılından buyana düşmektedir. Nüfusa dayalı incelemelerde akut hepatitin viral nedenlerinin %48’ini Hepatit A, %34’ünü Hepatit B, %15’ini Hepatit C virüsleri oluşturduğu, Hepatit D ve E olguları nadir olarak gözlendiği bildirilmiştir. %3 olguda ise geniş araştırmalara rağmen hepatit nedeni bulunamamaktadır. Böyle durumlarda akut hepatitin diğer viral formları, non-viral formlardan özellikle enfeksiyöz mononükleoz, sekonder sifiliz, ilaçlara bağlı karaciğer hastalığı, akut kolesistit ya da akut bilier obstrüksiyon, Wilson Hastalığı ve iskemik, habis yada toksik hepatik hasarın değişik formları göz önüne alınmalıdır.

PATOGENEZ: Viral hepatitte

 karaciğer hasarının patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Hepatik hasarda immün yanıt, özellikle hepatosit memranından exprese edilen viral antijenlere karşı sitotoksik T lefosit yanıtı etkili olmaktadır . Bu beş virüsün de akut ve kronik seyrindeki viral replikasyonu direk sitopatik değildir. Ayrıca diğer proinflamatuar sitokinler, natural killer hücre aktivitesi ve antikora bağlı sitotoksisite, enfeksiyon esnasındaki hücre hasarı ve inflamasyonda düzenleyici bir rol oynayabilmektedir. Viral enfeksiyonların iyileşmesi, genellikle virüslere karşı gelişen antiHAV, antiHBs, antiHCV-E1 ve antiHCV-E2 ile antiHEV gibi antikorların ortaya çıkışı ile karakterizedir; bu antikorlar enfeksiyonun tekrarlamasına karşı kısmi bir immünite sağlamaktadır.

PATOLOJİ: Viral hepatitlerde KC’de görülen temel patolojik değişiklikler benzerlik gösterir. KC’in tümünün akut inflamasyonu esastır. Lökosit ve histiyosit infiltrasyonuyla birlikte, KC hücre nekrozu vardır. Eozinofilik değişiklikler, hiyalinizasyon, birden fazla çekirdekli büyük hücreler var olup, balonlaşma görülür. Kolestazis görülebilir. Retikülin çatısı bozulmadığı için kollaps görülmez, iyileşme ile birlikte tüm bulgular en fazla 6 ay içinde normale döner. Normal seyirli akut viral hepatitlerde tanı kuşkusu yoksa karaciğer biyopsisine gerek yoktur.

KLİNİK VE LABORATUVAR: Akut hepatitin seyri oldukça değişken olup hastalığın ağırlığı asemptomatik bir enfeksiyondan ağır yada fulminan bir hastalığa kadar değişen formda olabilir. Hastalık kendini sınırlayarak iyileşebilir, tekrarlarla seyredebilir yada kronikleşebilir. Klinik olarak tipik seyrinde viral etiyoloji ve maruz kalınan doza bağlı olarak kuluçka süresi 2-20 hafta arasında değişmektedir. Bu dönemde virüs kanda saptanabilir; serum aminotransferaz ve bilirubin düzeyleri normal olup antikor gelişmemiştir. Ateş eşlik ederse genellikle subfebrildir. Etiyolojide rol alan virus hangisi olursa olsun klinik seyir ortak bazı özellikler gösterir. Bunlar başlıca ikterik, anikterik, kolestatik, subulminan ve fulminan formlardır.

  Hastanın 1-2 hafta süren prodrom döneminde yorgunluk, bulantı, iştah kaybı ve müphem sağ üst kadran ağrısı ortaya çıkar. Virüse özgü antikorlar genellikle ilk defa 3-10 gün süren bu dönemde ortaya çıkar. Akut hepatitte subklinik ya da anikterik geçiren hastalarda bu dönem hastalığın tüm seyrini oluşturur. Bu dönemde viral titrasyonlar en yüksek seviyededir ve serum aminotransferaz düzeyleri yükselmeye başlar. İdrar renginin koyulaşmasıyla birlikte ikterik dönem başlar ve bu dönemde sarılık gelişir, yorgunluk, bulantı gibi semptomlar ağırlaşır. Sarılık ağır ise dışkı renginde açılma ve kaşıntı görülebilir. İştahsızlık, tiksintiye bağlı olarak 10 kg’a kadar varan kilo kaybı olabilir. Fizik muayenede genellikle sklerada sararma, ciltte sarılık ve sağ üst kadranda hassasiyet bulunur, daha ağır olgularda %70 oranında hepatomegali ve %20 splenomegali saptanabilir. (Tablo 2.) Serum bilirubin düzeyleri yükselir. Bu dönemde serum ve karaciğerde hepatit virüs seviyeleri azalmaya başlar. Klinik olarak hastalığın süresi değişken olup 1 ile 3 hafta arasında sürer. İyileşme ilk olarak iştahın düzelmesiyle başlar ve buna serum bilirubin ve aminotransferaz düzeylerinde azalma ile virüsün klirensi eşlik eder. Nötralize edici antikorlar genellikle ikterik dönemde ortaya çıkar ve iyileşme döneminde yüksek düzeylere ulaşır. Klinik, laboratuvar ve histolojik bulguların tam olarak iyileşmesi 6 ayda olur.

  Anikterik form sarılığın eşlik etmediği formdur. Bu formun geliştiği hastalar klinik bulgu olmadığından gözden kaçar. Kolestatik formda uzun süren ve dalgalanma gösteren sarılık ve kaşıntı vardır. Hastalık tekrar edebilir. En sık Hepatit A’da görülür. Kolestatik hepatit genellikle selim seyirlidir ve sonuçta iyileşir. Ekstrahepatik kolestaz, ilaç hepatiti ve primer bilier sirozdan ayırt edilmelidir. Subfulminan formda ise hastada iyileşme yerine belirgin ikter, asit, ödem ve hepatosellüler hastalık bulguları gelişir. Serum albümini azalır, protrombin zamanı (PTZ) uzar. İyileşme, siroz veya hepatik yetmezliğe bağlı ölüm ile sonuçlanabilir. Fulminan form % 1-2’sinde izlenir. En sık hepatit B ve D daha az olamak üzere hepatit C’ye bağlı gelişir. Hepatik ensefalopati gelişmesiyle hastalık fulminan sürece girer. Ancak başlangıçta ensefalopati bulguları belirgin olmayabilir; kişilik değişiklikleri, agresif davranışlar ve anormal uyku durumları ile başlayabilir ve tanıda gecikilebilir. Fulminan hepatitte en güvenilir prognostik faktör protrombin zamanının uzama derecesidir. Bilüribin düzeylerinin giderek artması, asit gelişimi ve karaciğer boyutlarının küçülmesi diğer kötü prognostik faktörlerdir. Akut dönem atlatılırsa tamamen iyileşir. Fulminan hepatitlerde mortalite %80’den fazladır. HAV:<%0.1, HBV:%0.1, HCV:çok nadir, HDV: %2-20, HEV: <%1 oranında fulminan hapatite yol açar. Yaşla birlikte mortalite artar. Tedavi metabolik bozuklukların düzeltilmesine yönelik olmalıdır. Acil KC trasplantasyonu hayat kurtarıcı olabilir.

 


Tablo 2 . AVH olgularında başvuru anındaki yakınmalar

Yakınma                           HAV (% )                    HBV(%)

Halsizlik                              4                                   73

İştahsızlık                           47                                  49

Bulantı ve/veya kusma       79                                  67

İdrar renginde koyulaşma   76                                  92

Akolik gaita                        34                                  35

Skleralarda sararma            50                                  67

Deride ikter                         26                                  39

Karın ağrısı                         26                                  12

Ateş                                     39                                  14

Kaşıntı                                 26                                  33

Kas-eklem ağrısı                 18                                  18

İshal                                     13                                  6

Kilo kaybı                             0                                 10

Döküntü                               5                                    6

Tablo 3 . AVH olgularında fizik muayene bulguları

Bulgu                             HAV(%)                      HBV(%)

Skleralarda sararma            89                               94

Deride ikter                         66                               61

Hepatomegali                     58                                45

Splenomegali                     53                                24

Ateş                                    16                                 8

Akut viral hepatitlerde hepatosellüler hasara bağlı olarak serum transaminaz düzeyleri 500 U/L’den fazladır, çoğu zaman 1000 U/L üzerindedir. Normalin 10 katı artış tanı koydurucudur. Karakteristik olarak alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST)’dan daha fazladır. Artış prodrom döneminde başlar ve bilirubin seviyesindeki artıştan önce gelir. Serum biluribin seviyesi de artar. Çoğunlukla konjuge ve unkonjuge biluribinler birlikte artar, 20 mg/dL üzerindeki değerler hastalığın çok şiddetli olduğunun belirtisidir. Anikterik formda biluribin normal seviyededir. Karaciğer sentez bozukluğu görülmediği müddetçe albümin ve PTZ seviyeleri normal saptanır. PTZ’nın kontrol değerinde üç saniye uzun olması durumunda karaciğer yetmezliği açısından hastanın yakın takibi gerekir. Kısa süreli nötropeni ve lenfopeni görülebilir. Periferik yaymada atipik lenfositler görülebilir. Hemoglobin ve hemotokrit değerleri normaldir. Nadiren klinik tabloya hemolitik ve aplastik anemi eşlik edebilir. Alkalen fosfataz, gama glutamil transferaz enzimleri özellikle kolestatik formda artar. Şiddetli akut hepatitte bazen hipoglisemi görülebilir. Teşhisin şüpheli görülmesi veya kronik hepatit düşünülmesi durumları dışında karaciğer biyopsisi gerekmez. İdrar ikterik dönemde çay rengindedir ve ilk olarak biluribinüri, daha sonra da ürobilinojenüri ortaya çıkar. Kolestatik formda idrarda ürobilinojen saptanmaz.

  Akut hepatitin periikterik fazında %10-20 olguda ateş, ürtiker ve artralji ile giden serum hastalığı benzeri tablo ortaya çıkar. Bu immun kompleks benzeri sendrom genellikle sarılığın ortaya çıkmasıyla geriler. Akut hepatittin diğer ekstrahepatik bulguları ayrıntılı olarak ilerleyen bölümlerde anlatılacaktır.

Akut hepatitin komplikasyonları kronik enfeksiyon, fulminan karaciğer yetersizliği, tekrarlayan ya da kolestatik hepatit ve ekstra hepatik sendromlardır. Kronik hepatit genellikle hastalığın en az 6 ay sürmesi olarak tanımlanmakta, yaklaşık erişkin hepatit B olgularının %5’i ile erişkin hepatit C olgularının %75-85’i kronikleşir. Genellikle Hepatit B, C ve D’li olgularda vireminin 3 aydan uzun sürmesi, infeksiyonun kronikleşeceğinin göstergesidir.


 

Tablo-4 Virusların özellikleri ve klinik karakteristikleri

 

 

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

Büyüklük

27-32 nm

42 nm

55-56 nm

36 nm

27-34 nm

Aile

Picorna

Hepadna

Flavivirus

Viroid

Calicivirus

Genom

RNA

DNA

RNA

RNA

RNA

Geçiş

Fekal-oral

Parenteral,seksüel, horizontal,vartikal

Parenteral, seksüel, horizontal, vartikal

Parenteral, seksüel, horizontal, vartikal

Fekal-oral

İkübasyon Süresi (gün)

15-45

30-180

15-180

30-150

30-60

Antijen

HA-Ag

HBsAg

HBcAg

HBeAg

C100-3

C22c

C33c

Delta Ag

 

Antikor

AntiHAV

AntiHBs

AntiHBc

AntiHBe

AntiHCV

AntiDelta

AntiHEV

Aşı

Var

Var

Yok

Yok

Yok

Akut hastalığın ağırlığı

Genellikle hafif, özellikle çocuklarda

%70 subklinik

%30 klinik

<% 1 ağır

Genellikle subklinik

<% 1 ağır

Ağır olabilir

Ağır olabilir

Gebelerde %30mortal

Kronikleşme

Yok

Yenidoğanda %90

İnfantlarda %50

Çocuklarda %20

Erişkinlerde <%5

>%85

HBV koinfeksiyo- nunda %5

HBV süperinfek-

siyonunda %70-80

Yok

Metin Kutusu: 9


 

AYIRICI TANI: Akut hepatite yol açan ve AVH’den dışlanması gereken klinik bazı tablolar vardır. Bunların arasında en sık karşılaşılan tablo alkolik veya ilaçlara bağlı toksik hepatittir. 1989 yılında yapılan Uluslararası Uzlaşı Toplantısı’nda ALT, AST, T. Bilirubin veya Alkalen fosfataz (ALP) değerlerinde normalin iki katından daha fazla artışlar "karaciğer yaralanması" olarak adlandırılmıştır. Tüm ilaçların potansiyel olarak hepatit yapıcı etkisi vardır. Bu tablolarda çok iyi bir anamnez tanıya katkı sağlar. Klinik tablo karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik anormalitelerden Fulminan Hepatite kadar değişebilir. İlaçlara bağlı karaciğer yaralanmaları hepatosellüler, kolestatik veya mikst şekildedir. ALT ve ALP değerleri ile yaralanmanın tipi belirlenebilir. Ayrıca "Aktivite oranı" da yaralanma şekillerinin belirlenmesinde kullanılmaktadır. Aktivite oranı ALT değerinin normalin üst sınırına göre artış oranının ALP değerinin normalin üst sınırına göre artış oranına bölünmesi ile bulunur. Hepatosellüler yaralanmada ALT değeri normalin en az iki katı kadar artmış, aktivite oranı da ≥ 5’dir. Kolestatik yaralanmalarda ALP değeri normalin en az iki katı kadar artmış, aktivite oranı da ≤2 olarak bulunmaktadır. Mikst tip yaralanmalarda ise ALT ve ALP değerleri normalin en az iki katı kadar artmış, aktivite oranı da 2-5 arasında bulunmaktadır. Tanıda iki faktör önemlidir: 1-Uygun klinik tablo 2-Karaciğer hastalığına yol açacak diğer nedenlerin dışlanması. Ayrıca sorumlu ilacın kesilmesi ile klinik tablonun düzelmesi, tekrar başlanması ile tekrar bozulması tanıyı destekler. Akut hepatosellüler yaralanmaya sıklıkla yol açan ilaçlar parasetamol, halotan, INH, fenitoin, ve propiltiyourasildir. İskemik hepatit ise kan basıncının düşüklüğü ile giden hemodinaminin bozulduğu durumlarda (cerrahi sonrası, akut miyokard infartusünün seyrinde, ciddi kalp yetersizliği) karşılaşılan bir tablodur. Transaminazların hızlı yükseliği ve 7-10 günde normale dönmesi, CPK ve LDH’ın transaminaz yüksekliğine eşlik etmesi ve serolojinin negatif bulunması ile tanı koyulur. Otoimmun hepatitte ise karaciğer fonksiyon testleri AVH’de görülene benzer. Hastalar genellikle kadındır. Dikkati çeken noktalar belirgin bir albumin/globulin tersleşmesinin olması, yüksek sedimantasyon hızı ve tüm viral serolojinin negatif gelmesidir. Tanı otoantikorların varlığı ve otoimmun hepatit için 1998 yılında tanımlanmış skorlama sistemine başvurularak koyulmaktadır. Alkol öyküsü olan ve AST/ALT > 2 (genellikle AST ve ALT < 300 U/L) olan olgularda alkolik hepatit; genç yaşta nörolojik yakınmalar ile başvuran, 24 saatlik idrarda bakır değeri yüksek olan olgularda Wilson Hastalığı düşünülmelidir. İkterle başvuran AVH iktere yol açan tüm klinik tablolar ile ayırıcı tanıya gider. Leptospiroz ateş, döküntü, konjuktivit ve başağrısı olan olgularda, belirgin AST, ALT yüksekliği olmadan bilirubin yüksekliğine eşlik eden CPK, LDH yüksekliği olan ve değişik derecelerde böbrek yetersizliğinin bulunduğu durumlarda atlanmaması gereken bir hastalıktır.

HEPATİT A

HAV virüsünün yol açtığı karaciğerin primer inflamatuar hastalığıdır. Tüm dünyadaki yaygınlığı sosyoekonomik durum ile ilişkilidir. Gelişmiş ülkelerde antiHAV prevalansı yaşla giderek artarken, gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağında geçirilme ön plandadır. Belli aralıklarla çeşitli toplumlarda yapılan prevalans çalışmaları, toplumlardaki gelişmişlik oranı ile paralel olarak hastalığı geçirme yaşının ileri kaydığını göstermektedir. Çeşitli sosyal ve ekonomik faktörler, hastalığın yayılmasında rol oynamaktadır. Hepatit A virüsünün tek serotipi olduğu için hastalık bir kez geçirilmekte ve oluşan IgG tipi antikorlar ömür boyu kalmaktadır. Prevalans çalışmalarında antiHAVIgG bakılması, yaygın kullanılan bir yöntemdir. Hepatit A aşısı infeksiyondan korunmada oldukça etkilidir. Ancak belli bir maliyeti olan bu aşıyı toplumda kullanmaya karar vermeden önce epidemiyolojik çalışmaların yapılması gerekir.

Hapatit A Virusü: Picornaviridea ailesi, Hepatovirüs genusu içinde yer alır. HAV, bu genusun tek üyesidir. HAV, yaklaşık 27-32 nm çapında, lineer pozitif polariteli ve tek sarmallı RNA içeren, zarfsız bir virüstür. Viral partiküller sferik, kapsomerleri kübik simetride dizilim gösterir (Şekil 1).

HAV, mide asit pH’ına dayanıklılığı olduğundan, gastrointestinal mukozadan geçip, karaciğere ulaşır. Hepatositler içerisine reseptöre bağlı endositoz mekanizmasıyla alınır. Kapsidinden ayrılan RNA genomu, hem viral proteinlerin translasyonunu hem de genomik pozitif sarmallı RNA için aracı olan negatif RNA sarmalını oluşturur.

Şekil 1: Hepatit A virüsünün şematik görünümü

Hepatit A’nın tanımlanan en az 20 genotipi olmasına rağmen, sadece bir serotipi vardır. Tanımlanan 20 kadar suştan dördü (I, II, III, VII) insanlarda hastalık yapar. Maymunlarda ise IV, V ve VI suşları izole edilmiştir. İnsanlarda en sık olarak I ve II suşu hastalık yapar.

İnsan ve maymun dışı bilinen bir rezarvuarı yoktur. Bu nedenle en önemli bulaş kaynağı akut enfeksiyon geçiren insanlardır. HAV; tatlı suda, kaynak suyunda, deniz suyunda, kayalarda, istiridyede günler ve aylarca canlı kalabilir. Enterovirüslerde olduğu gibi HAV pH 3’de oda ısısında 3 saat kadar dayanır. Virüsün yağda çözünebilir zarfı olmadığı için, %20’lik dietil etere, kloroforma, %50’lik triklortrifloroetana dirençlidir. Bu yüzden bu çözücüler hücre kültürlerinin hazırlanmasında bakterileri eradike etmek için kullanılabilir. Bir mol magnezyum klorid varlığına virüs kapsidi belirgin bir şekilde dayanıklıdır. Kuruluğa yüksek derecede dirençlidir, asetonla fiske edilmiş hücre tabakalarından tekrar elde edilebilir. Kısa periyodlar halinde (yaklaşık 10 dakika) yüksek ısılarda tutulursa, 60°C’ye ulaşana dek kayda değer infektivite kaybı olmaz. Virüs 4 hafta oda ısısında enkübe edilirse infektivitesi 100 kat azalır. HAV, 121°C’de 30 dakika otoklavlanarak, 1,5-2,5 mg/L konsantrasyonlarındaki klorda 15 dakika tutularak inaktive edilebilir. Sodyum hipoklorid’in 3-10mg/L’lik solusyonunda 20°C’de 5-15 dakika tutulmakla inaktive edilebilmektedir. Her ne kadar su dekontaminasyonunda en yaygın olarak klor kullanılıyorsa da, iyodun 3mg/L’lik konsantrasyonunda 5 dakikada inaktive olmaktadır. HAV’ın en yüksek titrasyonu hastalığın erken semptomatik fazı ve kuluçka dönemi esnasında dışkıda bulunur.

Epidemiyoloji: Hepatit A virüsü tüm dünyada yaygın olup, gelişmekte olan ülkelerde diğer enterik virüslerde olduğu gibi çocukluk çağının tipik bir hastalığıdır. Hastalığın bildiriminin tam yapılmaması, anikterik ve asemptomatik infeksiyonun fazla görülmesi nedeniyle tam bir insidans saptamak mümkün olmamaktadır. Daha çok genç yaşlarda özellikle 15-30 yaş grubunda görülür. Küçük yaşlarda anikterik geçirilmekte ve çoğu kez farkına varılamamaktadır. Kalabalık ortamlar ve kötü hijyen ile yakından ilişkilidir. HAV seroprevalansı; yaş, sosyoekonomik durum, kırsal kesimde bulunma, anne-babanın eğitim düzeyi ve gelişmişlik düzeyi ile paraleldir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda seroprevalansın 10 yaş altında %40-70 olduğu, 15 yaş üzerinde %90’lara eriştiği bildirilmektedir.

Risk Grupları:

1. Eğitim birliklerinde kalabalık koşullarda yaşayan ve özellikle altyapısı yetersiz arazilerde eğitime çıkan askeri personel,

2. Entelektüel yetenekleri bozulmuş, özel bakıma gereksinim gösteren hastaları barındıran kurumlarda, hem hastalar hem de sağlık/bakım personeli,

3. Küçük çocukların gündüz bırakıldıkları yuva ve kreşlerde, hem personel hem de çocuklar,

4. Kanalizasyon işçileri,

5. Damar içi uyuşturucu bağımlıları,

6. Eşcinsel gruplar,

7. Hastalık insidansının düşük olduğu ülkelerden, yüksek endemisite gösteren ülkelere seyahat edenler.

Bulaş Yolları: Genel olarak 4 geçiş yolu tespit edilmiştir.

1-Kişiden kişiye: Geçiş genellikle aile içinde olduğu gibi, çok yakın temasla sınırlıdır. Özellikle küçük çocuklarda aile içi bulaşım sıklıkla olur.

2-Besinler ve su yoluyla bulaşma: Özellikle gelişmekte olan ülkelerde kanalizasyon sistemlerinin yeterince düzenli olmaması ve su temininin uygun şekilde yapılamaması bu yolla bulaşmayı ön plana çıkarmaktadır. Kontamine su, pişmemiş yiyecekler veya piştikten sonra ellenen yiyecekler bulaştırıcıdır. Çiğ ya da az pişmiş kabuklu deniz ürünlerinin tüketimi infeksiyon geçişinde önemli bir yoldur. Yine çiğ süt, portakal suyu gibi içecekler ve pasta, çilek, hamburger, krema, spagetti, salata gibi yiyecekler geçiş araçlarını teşkil eder. Kontamine sularda yüzmekle de geçiş mümkündür.

3-Parenteral yol ile bulaşma: Yapılan çalışmalarda HAV’ın çok ender de olsa kan transfüzyonu ile geçebileceği gösterilmiştir. Genel olarak HAV’ın kanla; sarılığın başlamasından 25 gün, serolojik olarak saptanmasından 14-21 gün ve sarılıktan 3-7 gün önce bulaşıcı olduğu kabul edilir. Kanda düşük HAV konsantrasyonu olması, taşıyıcılığın olmaması ve vireminin kısa sürmesi nedeniyle kan transfüzyonu ile geçiş azdır.

4-Prenatal geçiş: Viremik durumdaki anne kanı ile, plasenta ayrılması sırasında virus fetal sirkülasyona geçebilmekte ya da bebek, anne dışkısı ile temas sonucu infeksiyonu alabilmektedir. Genellikle anne-fetus için klinik iyi seyrederken, fetal asit, mekonyum peritonit ve doğumdan sonra da perfore distal ileum tespit edilen vakalar da bildirilmiştir.

5-Diğer geçiş yolları: Cinsel temas, tükrük ve nazofarengial sekresyonlardan bulaş da bildirilmiştir.

Patogenez: Fekal-oral yolla bulaşan virüs, 2-7 haftalık bir inkübasyon dönemi geçirmektedir. Klinik bulgulardan 2-3 hafta öncesinden başlayan fekal virüs atılımı, klinik semptomlar ortaya çıkmaya başladığında maksimuma ulaşır. Genellikle hepatit doruk noktasına geldiğinde, gaitada virüs bulunmaz. Klinik başlamadan hemen önce kısa süreli viremi oluşur. Vireminin paterni, fekal virüs atılım paterniyle paralellik gösterir. Bu yakın ilişki, vireminin kaynağının da büyük olasılıkla karaciğer olduğunun işaretidir.

Histopatolojik olarak hepatositlerde nekroz, mononükleer hücre infiltrasyonu, parankim hücre dejenerasyonu, Kuppfer hücrelerinde proliferasyon ve safra yollarında staz gözlenir. Bu bulguların hiçbiri hepatit A enfeksiyonu için tanısal değildir. İnfeksiyon sırasında ortaya çıkan hücre infiltrasyonu virüsün doğrudan sitopatik etkisiyle değil, büyük olasılıkla immünolojik mekanizmalarla oluşmaktadır. Hepatosit nekrozundan hücresel immün cevap sorumlu tutulmaktadır. Hümoral immünite ise, daha çok, koruyuculuk sağlamada önemlidir. Karaciğerdeki bulguların 8-12 haftada düzelmekle birlikte bu aralık 6-18 hafta arasında değişmektedir. Ancak konak direncinin düşük olduğu olgularda, özellikle ileri yaşlarda hepatik nekroz ilerleyerek fulminan bir gidiş gösterir, tam karaciğer yetmezliği ve ölümle sonuçlanabilir. Hepatit A infeksiyonu kronikleşmez.

Klinik: Hepatit A’nın inkübasyon periyodu 15-50 gün arasında değişmekle beraber ortalama 28 gündür. Değişik klinik şekiller görülse de hastalık genellikle selim seyreder. Hastalığın ciddiyet derecesini etkileyen en önemli faktör yaştır. 5 yaşın altındaki vakaların %90’ı sessiz seyreder; fakat yaşla birlikte semptomlar artar. Sarılığın başlangıcına kadar 1-7 gün süren prodromal dönemde ateş (nadiren 40ºC’ye çıkabilir), kırgınlık, hafif baş ağrısı, halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık vardır. Yağlı yiyecekler bulantı hissi yaratır ve sigaraya karşı isteksizlik oluşur. Hastalığın ilk spesifik bulgusu olan idrar renginde koyulaşmayı sıklıkla, soluk veya kül rengi dışkı, skleraların sarı renk alması, cilt ve mukoz membranların sararması takip eder. Hastaların çoğunda (%50-80) hepatomegali saptanır. Karaciğer düzgün kenarlı, sert ve palpasyonla duyarlıdır. Hastaların %4-9’unda splenomegali veya lenfadenopati saptanabilir. Spider nevüs görülebilir ve bu, genellikle konvelasan dönemde kaybolur. Bazı hastalarda yüksek bilirubin düzeyi kaşıntıya neden olabilir. Sarılığın ortaya çıkışı ile hastanın bulantı, halsizlik, iştahsızlık gibi yakınmalarında belirgin azalma olur. Ateş varsa genellikle sarılığın ilk birkaç gününde düşer. Klinik iyileşme, tipik bir akut viral hepatit olgusunda yaşa göre değişmekle birlikte, belirtilerin ortaya çıkışından 1 hafta ila 8 hafta kadar sonra gelişir. Biyokimyasal düzelme 3-16 hafta, histolojik iyileşme ise 6-18 hafta sonra olur.

Komplikasyonlar: Kolestaz, üst GİS kanaması, trombositopenik purpura, Guillain-Barre sendromu, kırmızı hücre hiperplazisi, otoimmun hemolitik anemi, transvers miyelit, optik nörit, akut böbrek yetmezliği, diabet mellitus, otoimmun hepatit, akut pankreatit, plevral efüzyon, rubelliform döküntüler meydana gelebilir.

Atipik Hepatit A: Ortalama %7 civarında gözlenebilir ve 3 formu tanımlanmıştır.

1-Kolestatik hepatit: Bazı hastalarda akut periyodu takiben karaciğer enzimlerinin düştüğü ve sarılık periyodunun 3 ayı bulabildiği bir dönem izlenir. Bu uzamış sarılığa, ateş, kaşıntı, kilo kaybı ve ishal eşlik eder. Bilirubin düzeyi 30 mg/dl’ye kadar ulaşabilirken, ALT seviyeleri 500 IU/L’nin altındadır. Karaciğer biyopsisinde sentrilobüler kolestaz ve portal inflamasyon gözlenir. İyi seyirlidir ve kortikosteroid tedavisine iyi yanıt verirler. Bu dönemdeki hastalar infeksiyöz değildir.

2-Alevlenen veya uzamış hepatit A: Bazı hastalarda, akut HAV infeksiyonu bulguları tamamen normale döndükten 3 hafta ile 4 ay sonra tekrar akut infeksiyon bulgularının ortaya çıktığı gözlenir. Bu hastalarda kolestaz belirgindir, karaciğer enzimleri ve bilirubin düzeyleri yüksektir. Karaciğer enzimlerinin normale dönmesi 6 ay sürebilir. Hastalar sekel kalmaksızın, bir yıl içinde tamamen düzelirler.

3-Fulminan hepatit: Nadir, ancak ciddi bir komplikasyondur. Karaciğer işlevlerinin birden ve ağır bir şekilde bozulması ya da karaciğer hücrelerinin yoğun nekrozunun bir belirtisidir. Klinikte; sarılığın artışı, karaciğer fonksiyonlarında bozulma, kanama diyatezi, hepatik ensefalopati ve koma ile karakterizedir. Başlangıçta ani ateş yükselmesi görülebilir, karaciğer boyutlarında hızlı bir küçülme, protrombin zamanında uzama, bilirubin düzeyi yükselirken transaminaz düzeylerinde düşme gözlenir. Fulminan hepatitlerin %10-20’sinden hepatit A sorumludur. İleri yaş, karaciğerde önceden var olan hastalıklar önemli risk faktörleridir. Mortalite %50 civarındadır.

Tanı: Tanı; öykü, fizik muayene ve laboratuvar bulguları ile konulur. Hepatit A infeksiyonunun özgül tanısı, ya virüs veya antijenlerinin ya da antikor yanıtı varlığının gösterilmesi ile konur. HAV antijenlerini, serumda antikor oluşmadan önce, dışkıda veya karaciğerde göstermek mümkün ise de zor ve pahalı olmaları nedeniyle kullanılmamaktadır. Hastalığın ortaya çıkmasıyla serumda, HAV’a karşı virüse özgül antikorlar yükselmeye başlar. AntiHAV IgM 2-4 haftada en yüksek düzeyine ulaşır ve 4-6 ay pozitif kalır. Akut hastalığın tanısında AntiHAVIgM pozitifliği yeterlidir. Bazı olgularda 12 aya dek pozitif saptanabilir. Relapsing hepatitli olgularda AntiHAVIgM kaybolduktan sonra serumda tekrar ortaya çıkabilir. AntiHAV IgG, infeksiyondan birkaç hafta sonra pozitifleşmeye başlar ve AntiHAVIgM titresinin düşme eğilimine girmesi ile düzeyi artar ve genellikle ömür boyu pozitif kalır (Şekil.2).

 

 


 

 

Şekil 2. Hepatit A serolojik seyri

Tedavi: HAV infeksiyonu için spesifik ve etkili bir tedavi yoktur, çoğunlukla kendi kendini sınırlayıcıdır, destek tedavisi yapılır. Akut dönemde yatak istirahati önerilir. Fulminan gidişli, klinik bulguları ağır hastalar dışında hastaneye yatırma ve fizik aktivitenin aşırı kısıtlanması gerekmez. Diyet kısıtlaması yoktur, ancak çoğu hastada yağlı gıdalar bulantı ve kusma hissi uyandırdığından bu gıdalara karşı kendiliğinden isteksizlik vardır. Diyette yeteri kadar protein (1g/kg) ve kalori (30 cal/kg) bulunmalıdır. Yağ, süt, yumurta kısıtlamasına gerek yoktur. Ağızdan alamayan hastalara intravenöz dengeli elektrolit ve glukoz içeren sıvılar verilebilir. Aşırı kusan hastalara antiemetik olarak metaclopromide verilebilir. Protrombin zamanı, akut viral hepatitli hastalarda kolestaz ve fulminan seyir sırasında olmak üzere iki nedenden dolayı uzar. Bu durumda 3 gün üst üste 10 mg K vitamini, intramuskuler veya intravenöz yolla verilir. Kolestaza bağlı uzamalarda, bu uygulamadan sonra protrombin zamanı kısalır. Özellikle, karaciğerde metabolize olan ilaçlar başta olmak üzere, zorunlu haller dışında ilaç ve alkol alınmamalıdır. Kolestazı uzamış olgular dışında, kortikosteroidlerin yararı yoktur. Virüse karşı geliştirilmiş antiviral ajan yoktur. Fulminan gidişli hepatik koma gelişen olgular, yoğun bakımda izlenmelidir. Vital fonksiyonların monitarizasyonu sağlanır. Sıvı elektrolit dengesi ayarlanır. Hipoglisemiyi önlemek için glukozlu solusyonlar kullanılır. Kanamalar yakından izlenir ve K vitamini, TDP infüzyonları gibi gerekli destek tedavileri yapılır. Serebral ödem, ciddi komplikasyonlardan biridir. Gastrointestinal kanama, infeksiyon, kabızlık, elektrolit dengesizlikleri ve hipovolemi ensefalopatiyi ağırlaştırabilir. Protein alımı kısıtlanır, düzenli lavman yapılır ve 2-4 saat aralarla nazogastrik sondadan 10-15 ml kadar laktuloz verilir. İleri olgularda karaciğer transplantasyonu yaşam kurtarıcı olabilir.

Korunma:

Genel Önlemler: Aile içi ve toplum içi bulaşın önlenmesinde hijyenik kurallara uyma, ellerin yıkanması, HAV infeksiyonlu kişiye ait gaita ve kan bulaşmış eşyaların temizlenmesi, kanalizasyon artıklarının içme ve kullanma sularına karışmaması önemlidir. Virüsle bulaşmış eşyalar 5 dk. kaynatma ile veya 1mg/litre konsantrasyonda olacak şekildeki çamaşır suyunda 30 dk. bekletilerek temizlenebilir. Gıdaların bir dakika süreyle en az 85ºC de pişirilmesi, etkili bir inaktivasyon yöntemidir.

İmmunizasyon:

Pasif immunizasyon: HAV’a karşı immünite geliştirmiş kişilerden elde edilen immun serum globulin (ISG) kullanılır. Temas sonrası uygulandığında virüsün ikincil intrahepatik yayılımını ve viremiyi engeller. Böylece infekte hepatosit sayısı azalır. Temas öncesi veya inkübasyon süresi boyunca verildiğinde, klinik olarak hastalığın ortaya çıkışını önler. Hepatit A virüsü ile temastan 2 hafta önce ve temastan sonraki 2 hafta içinde verildiğinde koruyuculuk %80-90’dır. ISG’nin olağan dozu 0,02-0,06 ml/kg intramüsküler tek dozdur, deltoid veya gluteal kas içine derin uygulanır. Yarılanma ömrü 14-21 gün olup, koruyuculuğu 2-6 ay sürer. ISG preparatı %16’lık solüsyonun 1ml’sinde 160mg antikor içerir. Virüsle temastan önce, kısa süreli temas için 0,02 ml/kg, uzun süreli temas için 0,06 ml/kg dozda önerilir. Temastan sonra ise bütün yaş gruplarında önerilen doz 0,02 ml/kg dır. Erişkinlerde maksimum 5 ml, 2 yaşın altındaki çocuklarda ise maksimum 3 ml yapılır. IgA eksikliği olanlarda anaflaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu kişilere ISG uygulanmamalıdır.

Hepatit A bulaşımının engellenmesi için ISG uygulaması önerilenler:

1. Gelişmekte olan bölgelere üç aydan daha kısa seyahat edenlere,

2. Hepatit A’lı kişilerle aynı evi paylaşan ve seksüel ilişki kuranlara,

3. Kreş ve yuvalarda; personel, bakıcı ve çocuk altı değiştirenlere,

4. Okullarda salgın sırasında, özellikle tuvalet temizleyenler dahil seronegatif kişilere,

5. Hastanelerde salgınlarda dışkı ve infekte hastalarla temasta olan kişilere,

6. Hepatit A’lı hastanın hazırladığı yiyeceği yiyenlere, temastan sonraki 2 hafta içinde uygulanır.

 

Aktif immunizasyon: Günümüze kadar, inaktif, attenüe ve kombine aşılar olmak üzere 7 tip aşı geliştirilmiştir.

İnaktif aşılar: Formolinle inaktive edilen aşılar olup immunojenik potansiyel kapsid antijenlerine bağlıdır. İnaktif hepatit A aşısının antikor üretiminin dışında, HAV spesifik T hücre proliferasyonunu ve gamma interferon üretimini de sağladığı tespit edilmiştir. Günümüze kadar geliştirilmiş 5 çeşit inaktive hepatit A aşısı vardır. Bunlar Havrix (Smith Kleim Beacham), Vaqta (Merck), Avaxim (Pasteur), Epexal (Swiss serum and Vaccine Institute) ve Japonya’da Japanese Chemo Sero Therapeutic Research Institute tarafından geliştirilmiş alüminyum hidroksit içermeyen bir aşıdır. Türkiye’de bunlardan ilk üçü, yani Havrix, Vaqta ve Avaxim bulunmaktadır. İlk iki aşının çocuk ve erişkin dozları farklıdır (Tablo 5.). Avaxim ise her iki gruba da aynı dozda uygulanır. Aşılar 2 yaşından sonra yapılır. Anneden geçen antikorlar ilk iki yaş içerisinde koruyucudur.

Tablo 5. Hepatit A için önerilen aşılama şeması

Aşının Adı

Yaş

Doz

Volüm (ml)

Doz sayısı

Uygulama aralığı (ay)

Havrix

2-18 yaş

720 EU

0,5

2

0 ve 6-12

Havrix

19 yaş üzeri

1440 EU

1

2

0 ve 6-12

Vaqta

2-18 yaş

25 U

0,5

2

0 ve 6-12

Vaqta

19 yaş üzeri

50 U

1

2

0 ve 6-12

Avaxim

2 yaş üzeri

160 U

0,5

2

0 ve 6-12

EU: Enzyme linked immunoassay Unite,

U:Antijen Unites (her bir antijen ünitesi yaklaşık 1 mg viral protein içerir.)

20 mlU/ml üzerindeki antikor konsantrasyonlar koruyucudur. İnaktif hepatit A aşıları 2-8°C’de tutulmalı, dondurulmamalı, ışıktan korunmalı, dilüe edilmemeli, diğer aşılarla aynı şırıngada verilmemelidir. Deltoid kasa derin intramusküler uygulanır. Hepatit A aşısı, ayrı enjektörlerle ayrı yerlere enjekte edilmek kaydıyla diğer bütün aşılarla beraber uygulanabilir. Aşılamaya, başlanan aşıyla devam edilmelidir. Hepatit A aşısının enjeksiyon yerinde hafif ağrı, kızarıklık ve ateş dışında komplikasyonu yoktur. Dozlar tamamlandığında aşıların koruyuculuğu %100 saptanmıştır. Aşılama öncesi çocukluk yaş gruplarında HAV için antikor tayini genellikle önerilmemektedir. Bölgelere göre değişmekle birlikte yaş ilerledikçe aşı uygulanacaklarda antikor bakılması, kar-zarar açısından karlı bulunmaktadır.

HAV aşısının önerildiği durumlar:

1. Gelişmekte olan bölgelere seyahat edenlere:

 -3 aydan daha uzun ve sık sık seyahat edenlere,

 -Askeri ve diplomatik personele

2. Ciddi seyredebileceğinden dolayı kronik karaciğer hastalarına,

3. Sık sık Faktör VIII alan hemofili hastalarına (ancak, aşı subkutan yapılmalı, aşılamadan önce kontrol yapılabilir),

4. Uyuşturucu kullananlara,

5. Laboratuvarda direkt virüsle çalışan personele,

6. Salgınlar sırasında mental olarak zayıf kişilere,

7. Çocuk bakım merkezlerinde çalışan personele,

8. Homoseksüellere,

9. Hijyen uyumunun zayıf olduğu temizlik işçileri ve gıda işlerinde çalışanlara,

10. Sağlık personeline.

1. Attanüe Aşılar: Hepatit A proflaksisinde atanüe aşılarla ilgili çalışmalar sürmektedir. Yapılan bir çalışmada atenüe aşının tek doz kullanımı, immünite süresinin uzunluğu ve düşük ürün maliyeti nedeniyle üstünlüklerinin bulunduğu belirtilmiştir. Güvenli ve etkili atenüe HAV aşısının geliştirilmesi, konak ve virüs arasındaki ilişkinin daha iyi anlaşılmasına bağlıdır.

2. Kombine Aşılar: Smith Klein Biologicals firması tarafından hepatit A ve hepatit B aşılarını içeren Twinrix adlı kombine aşı çıkarılmıştır. Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda kombine veya tek tek A ve B aşılamasından sonra kombine aşının daha iyi tolare edilebildiği ve daha yüksek antikor oluşturduğu tespit edilmiştir.

Hepatit A ile temas sonrası proflaksi:

-Hepatit A hastası ile aynı evde yaşayanlara ve seksüel temasta bulunanlara 2 hafta içinde markerlarına bakılmaksızın SIG uygulanır.

-Doğumdan 2 hafta öncesinde ve doğumdan sonra 1 hafta içinde hepatit A infeksiyonu bulguları gösteren annelerin bebeklerine 2 hafta içinde 0,02 ml/kg dozda SIG yapılır.

-Kreşlerde ve bakımevlerinde HAV enfeksiyonu geçirenlerle temas eden ve aşılanmamış 2 yaşın üstündekilere 0,02 ml/kg dozda SIG yapılır.

-Hastanelerde çalışanlara HAV enfeksiyonu salgınları sırasında, aşılanmamışlarsa temas sonrası 2 hafta içinde 0,02 ml/kg dozda SIG yapılır.

Hepatit A’da Ekstrahepatik Sendromlar: Uzayan HAV infeksiyonlarında daha çok görülür. En sık görülen ekstrahepatik bulgular hematolojiktir. Kemik iliği hipoplazisi, bazen de aplazisi oldukça sık görülür. Bu durumda pansitopeni olabileceği gibi bir veya iki hücre serisi tutulabilir. Mekanizması immünolojiktir. Trombositopenide antitrombosit antikorlar gösterilmiştir, ayrıca otoimmün hemolitik anemi de tarif edilmiştir. Eritamatöz, ürtikere benzer deri lezyonları olabilir. Histopatolojik olarak lökositoklastik vaskülittir. Ayrıca damar duvarında anti HAV IgM antikoru bulunan immün kompleksler gösterilmiştir. Sindirim sisteminde HAV enfeksiyonunda ince barsak mukozasında tunika propriada lenfosit artımı ile karakterize değişiklikler görülür. Asemptomatiktir. Safra kesesi duvarı kalındır, ödemlidir. Kolesistit bildirilmiştir. Bu kolesistitte histopatolojik olarak yoğun lenfosit infiltrasyonu mevcuttur. Ayrıca akut pankreatit görülebilir. A hepatitinde renal tutulum, eklem tutulumu, kriyoglobulinemi nadirdir, fakat birlikte olabilir. Çok nadir olarak nörolojik tutulum olabilir. Guillain-Barre sendromu, transvers myelit, optik nörit birlikteliği uzamış hepatit A olgularında gösterilmiştir.

Özetle HAV infeksiyonunda muhtemelen immünolojik mekanizma ile, kendi kendini sınırlayan ekstrahepatik sendromlar görülebilir.

AKUT VİRAL HEPATİT B

Viral hepatit B, tüm dünyada yaygın biçimde görülen ve kronik akciğer hastalıklarının etyolojisinde önemli rolü olan bir hastalıktır. Hepatit B, karaciğerin yaygın, ciddi bir inflamatuvar hastalığıdır ve dünyadaki en yaygın kronik infeksiyon hastalığıdır. Hepatit B, dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir halk sağlığı sorunudur.

Hepatit B virüsü: HBV, Hepadnaviridae ailesinin orthohepadna-virus cinsinde yer alan hepatotropik, zarflı ve kısmen çift sarmallı bir DNA virüsüdür. Sadece 3200 nükleotidden oluşan genomik yapısı nedeniyle, bilinen tüm hayvan DNA virusları içinde en küçük olanıdır. Hepadnaviridae ailesinin üyeleri içinde insanlarda infeksiyon oluşturulan tek tür HBV’ dür. İnfekte hücrelerde birden fazla sayıda partikül tipi oluşumuna yol açması nedeniyle diğer hayvan viruslerinden farklı bir yere sahip olan HBV'nün, kısmen saflaştırılmış preparasyonları elektron mikroskobunda incelenecek olur ise; büyüklük, yapı ve miktar gibi değişik özellikleri bakımından birbirine benzemeyen üç tip partiküle rastlanır Yaklaşık 42 nm. (42-47 nm.) çapında, infektif özellikte, tam bir virion yapısında, küresel şekilli, Dane partikülleri; yaklaşık 22 nm. (16-25 nm.) çapında, içinde nükleik asit bulunmayan, non-infektif, küresel partiküller; özellikle replikasyonun söz konusu olduğu kişilerin serumunda bulunan, 22 nm. çapında, 50-500 nm uzunluğunda nükleik asit ihtiva etmeyen, non-infektif; tübüler partiküler form olmak üzere 3 formda bulunur. Her üç formda infekte konak serumunda yüksek miktarda (200-500 mg/ml) saptanabilen ve HBsAg adı verilen ortak yüzey antijenine sahip olup, immünojeniktir. Anti-HBs antikorları ile reaksiyon verirler. Non-infektif formlar daha fazla miktarda üretilir ve kanda dolaşan HBsAg'nin büyük kısmını 22 nm'lik küresel partiküller oluşturur. Küçük yuvarlak HBsAg partikülleri sezyum klorürde 1.18 g/ml'lik bir yoğunluğa sahiptir.

Genom yapısı: HBV, kısmen çift sarmallı, sirküler bir DNA molekülü taşır. DNA'nın mol. ağırlığı 2.3x10" dalton, G+C oranı ise yaklaşık % 49'dur. HBV-DNA; 3.200 nükleotid taşıyan uzun (L veya negatif) ve 1800-2700 nükleotid içeren kısa (S veya pozitif) zincir olmak üzere iki sarmaldan meydana gelmiştir. Bu zincirler ortak baz çiftlerine sahip olup, sirküler bir yapı halinde bulunmakla beraber her birinin 3' ve 5' uçları birleşik olmadığından aslında lineer moleküllerdir, iki sarmal arasında değişik uzunlukta tek sarmallı bir bölge vardır. Negatif zincirin 5' ucunda, sentez sırasında "primer" olarak görev yapan terminal bir protein bulunurken; pozitif zincirin 5' ucunda aynı işlevi yerine getiren bir RNA oligomeri yer alır. Negatif sarmalın 3' ucu ise 9-10 nükleotidlik artık uç (terminal redundancy) ile sonlanır. Bu alan viral replikasyon sırasında pozitif DNA sarmalının sentezindeki "template switching" işleminde DNA polimerazın da etkisi ile kısa zincirin tamamlanmasında ve sonuçta süper kıvrımlı, tamamen çift sarmallı, çember şeklindeki DNA molekülünün oluşumunda rol oynar.

Viral DNA'nın yapısal bütünlüğü her iki zincirin 5’ uçlarında bulunan koheziv bölgelerden birbirlerine tutunmaları ile sağlanır. Bu bölgeler 10-12 nükleotidlik yinelenen dizinlerden meydana gelmiş sabit bölgeler olup, DR (direct repeats) olarak adlandırılırlar. HBV'nde iki adet DR vardır. Uzun zincirin 5' ucu 1826. nükleotidde DR1 içinde, kısa olanın 5' ucu ise 1592. nükleotidde DR2 içinde yer alır. DR2 uzun zincirin 3' ucuna yakın bir yerde bulunur. Son yıllarda moleküler biyoloji alanındaki gelişmeler HBV genom yapısının ortaya konmasında, nükleotid dizilişi ve gen bölgelerinin belirlenmesinde büyük katkılar sağlamıştır. HBV'nde genetik bilginin tamamı uzun sarmal üzerinde kodlanmış olup bu sarmal S, C, X ve P kısaltmaları ile gösterilen dört değişik protein kodlayan nükleik asit dizisi (open re-ading frame: ORF)'ne sahiptir. ORF'lerin transkripsiyonu promoter (prom=başlatıcı) ve enhancer (enh= güçlendirici) denilen düzenleyici dizinler tarafından kontrol edilmektedir. HBV genomunda fonksiyonel olarak tanımlanmış en az 4 promoter (pre-Sl prom, S prom, X prom ve pre-C prom) ve 2 enhancer (Enh l ve Enh 2) bölgesi bulunmaktadır. Ayrıca S geni içinde yer alan ve Enh l ile bağlantılı olarak glukokortikoid varlığında gen ekspresyonunu yaklaşık 5 kat kadar arttıran bir elemanın (GRE: glucocorticoid responsive element) varlığı da tanımlanmıştır. HBV-DNA'daki genler, arka arkaya dizilmiş ve birbirinden tamamen ayrı bölgelerde bulunmazlar, aksine bazı bölgelerde içiçe girmiş diğer bir deyişle birbirleriyle çakışmış durumdadırlar. Örneğin genomun en uzun geni olan P geni; X ve C genleri ile kısmen, S geni ile tamamen çakışmış halde bulunmakta, sonuç olarak uzun sarmal 1.5 defa okunmaktadır. Bu özellik nedeni ile HBV, bilinen hayvan virusları içinde en küçük genomik yapıya sahip olmakla birlikte, kendini kodlama kapasitesi en fazla olan virüsdür.

Şekil-3. Hepatit B Virüsünün Genom Yapısı

Gen organizasyonundan yukarıda kısaca bahsedilen uzun sarmaldaki S geni yüzey proteinlerini, C geni kapsid proteinlerini, X geni X proteinini ve P geni de DNA polimerazı kodlamaktadır. Ancak başlangıç kodonları farklı olduğu için S geni üzerinde pre-Sl, pre-S2 ve S olmak üzere üç, C geni üzerinde ise pre-C ve C olmak üzere iki bölge bulunmakta; dolayısıyla farklı başlangıç kodonlarından sentezlenen proteinler de farklı olmaktadır. Bu nedenle 4 adet ORF'e sahip olmasına rağmen HBV tarafından yedi değişik polipeptid üretilmektedir.

Epidemiyoloji: HBV infeksiyonunun dünyadaki dağılımı coğrafi bölgelere göre farklılıklar göstermektedir. Bu farklılıklar nedeniyle dünya, düşük, orta ve yüksek endemisite bölgelerine ayrılmıştır. HBV endemisitesinin düşük olduğu bölgelerde HBV taşıyıcılık prevelansı %2'den azdır. Erişkinler açısından infeksiyonla karşılaşma oranı da %20'yi aşmaz. Cinsel temas en önemli bulaşma nedenidir. Etken ile çoğunlukla erişkin dönemde karşılaşılır. Ancak perinatal ya da erken çocukluk dönemlerindeki bulaşma HBV taşıyıcılığına önemli ölçüde kaynaklık eder. Düşük endemisite profili, Kuzey Amerika, Kuzey ve Batı Avrupa, Avusturalya, Yeni Zelanda gibi gelişmiş ülkelerde görülmektedir. Orta endemisite profili Güney ve Doğu Avrupa, Güney ve Orta Amerika, Orta Asya ile Türkiye'nin de içinde bulunduğu Ortadoğu’da izlenmektedir. Bu grupta toplumdaki HBsAg pozitifliği %2-10 arasında değişmektedir ve erişkinlerin %20-60'ında anti-HBs pozitifliği bulunmaktadır, infeksiyon çoğunlukla çocukluk, ergenlik veya genç erişkinlik dönemlerinde alınmaktadır. Başlıca bulaşma yolu horizontal olmakla birlikte diğer bulaşma yolları da infeksiyonun yayılmasında rol oynar. Özellikle Akdeniz havzasında perinatal bulaşma, taşıyıcı annelerde düşük orandaki HBe-Ag pozitivitesi nedeniyle daha nadirdir. Afrika ve Asya gibi yüksek endemisite gösteren bölgelerde HBV infeksiyonunun epidemiyolojik paterni oldukça farklıdır. Toplumun %10'dan fazlası HBV ile kronik olarak infektedir ve erişkinlerin %70'den fazlası daha önce geçirilmiş infeksiyon kanıtı (anti-HBs) taşırlar. Bu bölgelerin insanları 10-20 yaşları arasında %50'nin üzerine çıkan oranlarda anti-HBs pozitifliği edinirler. Yüksek endemisite bölgelerinde perinatal veya horizontal bulaşma ana bulaşma yoludur. Dünya nüfusunun %66'sı, HBV enfeksiyonunun endemik olduğu bölgelerde yaşamaktadır. Bütün dünyada 2 milyarı aşkın insanda geçirilmiş veya aktif HBV kanıtları görülmektedir. Her yıl 1-2 milyon kişi doğrudan HBV enfeksiyonu ve komplikasyonlarına bağlı olarak yaşamını yitirmektedir. Dünya Sağlık Örgütü B hepatiti taşıyıcılığının tüm dünyada 400 milyona ulaşacağını bildirmektedir. Türkiye’nin içinde bulunduğu Akdeniz bölgesi orta düzeyde endemisite gösterir. Ülkemizde HBsAg (+) bireylerin oranı %3.9-12.5 arasında değişmektedir. Bu sonuçlar orta derecede endemik bir bölgede olduğumuzu ve yurdumuzda 4 milyon civarında taşıyıcı bulunduğunu göstermektedir.

Risk grubu:

1. Hemofili başta olmak üzere sık sık kan ve kan ürünleri verilen veya hastanelere bağımlı olup sık perkütan girişimlerde bulunulan hematoloji-onkoloji ve hemodiyaliz hastaları.

2. Damar içi uyuşturucu kullananlar.

3. Sağlık personeli, özellikle kanla doğrudan teması daha fazla olan cerrahlar, diş hekimleri, hemşireler, hasta bakıcılar, laboratuvar teknisyenleri ve ilk yardım çalışanları daha yüksek risk altındadırlar.

4. HBV taşıyıcılarının cinsel partnerleri, çok partnerli heteroseksüeller, genelev kadınları.

5. HBV taşıyıcısı olan, hamileliğinin son trimesterinde veya doğum sonrasının ilk iki ayı içinde akut HBV infeksiyonu geçiren annelerin bebekleri.

6. Sosyoekonomik düzeyi düşük ve kötü hijyen koşullarında kalabalık olarak yaşayan aileler.

7. Anaokulu, kreş, yatılı okul, kışla, yurt, hapishane gibi yerlerde bulunan kişiler.

8. Mental özürlü bireyler ve bunların bakıldığı kuruluşlarda çalışanlar.

9. Ülkeler arası seyahat ve HBV enfeksiyon endemisitesi yüksek veya orta derecede olduğu bölgelere gidecek olanlar risk altındadır.

Bulaş yolları: 4 temel bulaş yolu vardır.

1. Perkütan bulaşma: HBV infeksiyonunda en önemli bulaş yollarından biridir. Virüsün perkütan inokülasyonu, kan ve kan ürünlerinin transfüzyonu, hemodiyaliz, endoskopi, yapay solunum cihazı gibi tıbbi aletlerin kullanımı, akupunktur tatbiki, aynı enjektörün farklı bireylerde kullanımı ve dövme (tatuaj) yaptırmayla olmaktadır. Ayrıca kanla bulaşmışlığa bağlı olarak havlu, jilet, tıraş makinesi, diş fırçası, banyo malzemeleri gibi günlük eşyaların ortak kullanımı da perkütan bulaşmaya neden olabilir. Kan ve kan ürünlerinde EL1SA gibi duyarlı testlerle HBsAg taranmaya ve kan ihtiyacının karşılanmasında profesyoneller yerine gönüllü donörlerin kullanılmaya başlanmasından sonra transfüzyon aracılığıyla HBV'nün bulaşması çok azalmıştır. Nadir de olsa HBsAg negatif bulunan kanlarla da post transfüzyon hepatit B oluşabilmektedir. Bu duruma taramalarda kullanılan kitlerin duyarlılık farklılıkları yanında, HBsAg negatif infeksiyöz HBV sağlıklı taşıyıcılarının varlığı neden olmaktadır. Pıhtılaşma faktör preparatları binlerce kişinin kanından oluşan plazma havuzlarından elde edilir. Bu tip preparatlar gösterilemeyecek kadar az olan HBsAg düzeyleri yüzünden bulaşma kaynağı olabilmektedirler. Sivrisinek ve tahtakurusu gibi kan emicilerin pasif olarak virüsü transfer ettikleri bilinmektedir. Ancak HBV bu gibi vektörlerin hücrelerinde replike olmadığından bu durumun epidemiyolojik önemi yoktur. Kan ve kan ürünleri dışında semen, tükrük, idrar, feçes, ter, gözyaşı, vaginal salgılar, sinovyal sıvılar, beyin omurilik sıvısı ve kordon kanında da virüs varlığı (HBsAg ve HBV DNA pozitifliği) gösterilmiştir. Doğrudan kandan oluşan eksüdalar, plevra ve periton sıvıları gibi vücut sıvılarındaki viryon yoğunluğu serumdaki ile benzer düzeydedir. Semen ve tükürükteki viryon yükü aynı bireyin serumundakine göre 1000 kez daha azdır. Diğer salgılarda ise yoğunluk çok daha düşük olduğundan bulaşmada önemli rol oynamazlar. Ancak sadece tükrük ve semenin bulaşmada önemli birer aracı olmaları söz konusudur.

2. Cinsel temasla bulaşma: HBV'nün bir diğer bulaşma yolu cinsel temastır. Homoseksüeller arası cinsel temas, HBV için en riskli seksüel bulaşma yoludur. Rektal mukoza mikrotravmalarına bağlı infekte kan veya infekte semen teması riski arttırmaktadır. Genital sekresyonlar kandan daha az konsantrasyonlarda virüs içermelerine rağmen bu sekresyonlar heteroseksüel temas sırasında bulaşmaya neden olmaktadırlar. Heteroseksüel yolla bulaşmada HBV taşıyıcılarının eşleri en çok tehlike altında olanlardır. Multipl heteroseksüel partneri veya başka cinsel yolla bulaşan hastalığı olanlarda risk daha fazladır. HBV infeksiyonu riski diğer bir veneryal hastalık hikayesi varlığında 23 kat, partner sayısı artmasına paralel olarak ise 311 kat artmaktadır .

3. Perinatal bulaşma: Taşıyıcı annenin perinatal dönemde infeksiyonu bebeğine geçirme olasılığı %40-50'dir. Bu oran, HBeAg pozitif bir annede daha yüksektir. Annenin HBV taşıyıcı olması durumundan başka, hamileliğinin üçüncü trimesterinde veya doğum sonrasının ilk iki ayı içinde akut hepatit B infeksiyonu geçirmesi de bu tip bulaşmaya yol açabilir. Anneden çocuğa bulaşma,doğum esnasında veya doğumdan sonra oluşabilen deri ve mukoza sıyrıklarının infekte maternal sıvılara teması, vaginal kanaldan geçiş sırasında anne kanının yutulması, sezaryen sırasında anne kanıyla temas veya plasenta hasarı sonucu maternal dolaşımın fötal dolaşıma karışması gibi nedenlerle meydana gelir. Intrauterin bulaşma oranı ise nadirdir (%5-10). Perinatal bulaşmanın en önemli özelliği, infekte olan bebekte hastalığın kronikleşme oranının annenin HBeAg pozitif olduğu durumlarda %90 gibi çok yüksek düzeylere ulaşmasıdır. Anne sütünde HBsAg gösterilmiş olduğundan, anne sütü teorik olarak bulaştırıcı olabilir. Fakat bu bulaştırıcılık anne sütünün kesilmesini zorunlu kılmaz .

4.Horizontal bulaşma: Parenteral, cinsel ya da perinatal temasla bulaşmanın söz konusu olmadığı durumlarda ortaya çıkan bulaşma, horizontal bulaşma olarak tanımlanır. Bu tip bulaşmanın mekanizması tam anlaşılamamıştır. Ancak, HBV'nün hepatositler yanısıra perifer kanı mononükleer hücrelerinde de replike olabilme yeteneğinin olması nedeniyle, çok küçük miktarlardaki infekte kanın, infekte kişilerle cinsellik içermeyen yakın temastaki bireylerin hasarlı derileriyle temasının horizontal bulaşmaya yol açabileceği düşünülmektedir. Tükrük gibi vücut sıvılarının defektli deriyle teması da bulaşmaya neden olabilir. Horizontal yol özellikle ev içi bulaşmada önemlidir. HBV taşıyıcısı bulunan ailelerde infeksiyonlu sayısının arttığı HBsAg pozitif bireylerin seronegatif diğer aile fertleri ve akrabalarına HBV bulaştırdığı gösterilmiştir. HBV'nin zeka özürlü çocuk bakımevleri başta olmak üzere anaokulu, kreş, yatılı okul, kışla, yurt, hapishane gibi yerlerde de kolay yayıldığı belirlenmiştir. Kalabalık yaşam şartları, kötü hijyen ve düşük sosyo-ekonomik düzey HBV'nun bulaşma oranını arttırmaktadır.

Ülkemizde HBV'nün temel bulaşma yollarını ve infeksiyonun alındığı yaş gruplarını kesin söylemek zordur. Bizde infeksiyon, çoğunlukla çocukluk ve genç erişkin dönemlerinde tüm bulaşma yolları ile alınmaktadır. Ancak ülkemizin pek çok yerinde hijyene yeterince önem verilmediğinden dolayı horizontal bulaşmanın ilk sırada yer aldığı söylenebilir. Horizontal bulaşma yolunun ülkemizde ilk sırada yer alışı, havlu, diş fırçası, jilet, makas, manikür-pedikür setleri gibi malzemelerin iyi dezenfekte edilmeden aile içinde, berberde, kuaförde ortak kullanılması; yaygın öpüşme alışkanlığı; çocuklar arasında oyun esnasındaki temaslar gibi faktörlere bağlıdır.

Patogenez: HBV enfeksiyonu sırasında oluşan karaciğer hücre hasarının mekanizması tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. HBV'nün doğrudan sitotoksik rolüne ilişkin deneysel kanıtlar elde edilse de HBV infeksiyonu patogenezinde immün kökenli süreçlerin rol oynadığı ve enfeksiyondan iyileşmede konağın immün sisteminin önem kazandığı bilinmektedir. Prensip olarak akut enfeksiyondan iyileşmede hücresel ve hümoral immün yanıt bir bütün olarak önem taşır. T hücre yanıtları enfekte hücreleri elimine eder; hümoral yanıtlar ise dolaşımdaki viryonları temizler ve reenfeksiyona karşı korunmayı sağlar. Hücresel immünite ve yangı enfeksiyonun sonlanmasında önemlidir. Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk iyileşir. Karaciğer parankim dokusu kendini yeniler. Hafif seyirli olgularda kronikleşme fazladır. T hücre yetersizliği olanlarda inatçı enfeksiyon oluşumu sık görülür. Vücutta antijen antikor birleşimi immun kompleks oluşumuna yol açar. Oluşan bu immun kompleksler ekstra hepatik bulgulara yol açar. Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çıkar.

Klinik: Akut hepatit B infeksiyonunun inkübasyon dönemi 30-150 (otalama75) gündür. Bu dönemde HBsAg, HBeAg, ve HBV-DNA serumda saptanmaya başlar. HBV-DNA titrasyonu 108-1011 viryon/ml’ye kadar artar. Semptomların başlangıcına kadar antiHBcIgM ortaya çıkar. Hepatitin ortaya çıkması serumda HBsAg’nin saptanmasından ortalama 4 hafta (1-7 hafta) sonradır. Akut Hepatit B asemptomatik infeksiyondan fulminan hastalığa kadar değişen farklı klinik seyir göstermektedir. Hastalık çocuklarda ve gençlerde yetişkinlere göre daha hafif ve asemptomatik olarak seyretmektedir. HBV infeksiyonunun 4 yaşın altındaki çocuklarda % 90, 30 yaşın üzerindeki yetişkinlerde ise 2/3 oranında asemptomatik olarak geçirilir. Akut hepatitin başlangıç semptomları nonspesifiktir. Semptomatik akut hepatit B hafif ve anikterik veya daha ciddi ve ikterle birlikte olabilir. HBV’nü almış olan erişkinlerin % 5-20’sinde kinik olarak belirgin akut hepatit belirtileri ortaya çıkmaktadır. Sklerada ikter, serum bilirubin düzeyi 2,5-3 mg üzerinde olunca ortaya çıkar. Tipik semptomları, halsizlik ve yorgunluk olup bunu iştahsızlık, bulantı, kusma ve sağ üst kadranda hafif künt bir ağrı takip eder. Preikterik dönemdeki bu semptomlar genellikle 3-10 gün sürer. Bu dönemde iştahsızlık ile birlikte yemek ve sigara kokusu hastalarda bulantı oluşturur. İkterik vakalarda semptomlar ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya hızlıca düzelebilir. Genellikle HBV-DNA ve HBeAg sarılığın başlamasıyla düşmeye başlar ve kliniğin en ağır döneminde kaybolur. Sarılığın başlamasıyla hastalar genellikle kendilerini daha iyi hissederler. Hastaların bir kısmında birkaç gün süren hafif kaşıntı oluşur, nadiren kaşıntı uzayabilir, idrar koyu, dışkı açık veya çamur rengindedir. Sarılığın süresi genellikle 1-3 haftadır ve 4 haftayı nadiren aşar. Viral hepatitli hastaların % 25’inde halsizlik, baş ağrısı, miyalji, titreme ve ateş gibi influenza benzeri hastalık semptomları görülür; ancak bu semptomlar daha ziyade A hepatitinde belirgindir ve B hepatitinde aşikar değildir. Akut hepatit B’li hastaların % 10-20’sinde klinik olarak belirgin karaciğer hastalığı belirtilerinin başlamasından birkaç gün veya hafta önce eritematöz makülopapüler raş, ürtiker, artralji, nadiren artrit ve bazen de ateş ile kendini gösteren ve “serum hastalığına benzer sendrom” olarak isimlendirilen bir tablo mevcuttur. Preikterik dönemdeki bu belirtiler hepatit B’nin lehine teşhis koydurucudur. Bu tablo HBV’ne bağlı olarak gelişen immün kompleks ile ilişkilidir. Bu semptomlar genellikle 2-10 gün sürer, sarılığın ortaya çıkmasıyla kalıcı değişiklik bırakmadan hızla ortadan kaybolur, nadiren ise haftalar veya aylarca sürebilir. Akut hepatit B’li çocuklarda muhtemelen bu sendrom ile ilşkili bir hastalık papüler akrodermatit (Gianotti hastalığı) olarak tanımlanmıştır.

Yetişkinlerde akut hepatit B’nin klinik gidişi akut hepatit A ve C’den daha ciddi olmaya eğilimlidir, ancak genel tabloda benzerlik vardır ve genellikle ayırt edilemez. Çoğu infeksiyonda belirgin semptom ve bulgu olmamasına rağmen serum transaminaz aktivitesinde anormallik mevcuttur. Akut hepatit B hikayesi olmayanların serum değerlerinde yüksek oranda taşıyıcılık olması, hastalığın sıklıkla subklinik olarak geçirildiğini düşündürmektedir. Anikterik olan bu tür olgularda ikterik olanlara göre daha çok kronik olma eğilimi vardır. Daha az sıklıkla HBV infeksiyonu karaciğer fonksiyon anormalliği olmadan ortaya çıkar ve sadece virus için spesifik serolojik tetkiklerle teşhis edilebilir. Fizik muayenede sağ üst kadranda hassasiyet, hepatomegali, sklera, mukoza ve deride ikter mevcuttur. Hastaların % 10-15’inde splenomegali tespit edilebilir. Servikal lenfadenopati özellikle arka servikal bölgede palpe edilebilir. Geçici jinekomasti olabilir fakat nadirdir. Çocuklar genellikle 2 haftada, erişkinler ise 4-6 haftada iyileşir. İyileşme döneminde HBsAg kaybolur ve bundan birkaç hafta ile aylar arasında değişen sürede AntiHBs oluşmaya başlar ve kalıcı bağışıklık sağlanır. Akut hepatit B’de laboratuvar testleri normal gözlenir veya orta derecede azalmış hematokrit veya hemoglobine rastlanır. Lökosit sayısı normal, granülositopeni ve relatif lenfositoz olabilir. Geçici steatore erken hastalık döneminde olabilir . Total serum bilirubini genellikle 10-14 gün yüksektir ve çoğu hastada 10 mg’ı geçmez. Akut viral hepatitin esas göstergesi serum transaminaz aktivitesindeki hızlı yükseliştir. Transaminazların yükselmesi semptomlar başlamadan önce başlar ve genellikle semptomların birinci haftasında pik yapar. Serum pik düzeyi genellikle 1000 Ü/ml’nin üzerindedir ve alanin aminotransferaz (ALT), genelde aspartat aminotransferaz (AST)’dan daha fazla yüksektir. Pik seviyeleri karaciger hastalığı ile doğru orantılıdır, ancak prognostik faktör değildir. Serum alkalen fosfataz seviyesi normal veya hafif yükselmiştir. Serum albumin ve globulin konsantrasyonu genelde normaldir. Akut viral hepatitlerde protrombin zamanı normaldir. Ancak fulminan hepatitlerde değişicidir. Protrombin zamanının 17 saniye üzerine yükselmesi prognozun ciddiyetini gösterir ve fulminan karaciğer yetmezliği gelişmesi yönünden değerlendirilmelidir.

Uzamış akut Hepatit B’de anormal laboratuvar bulguları, hafif semptomlar ve anormal fizik bulgular 3-4 aydan 12 aya kadar devam edebilir. Akut viral hepatitin sadece % 3-5’inde 3-4 aydan fazla süren tablo oluşabilir. Uzamış akut hepatit B’nin prognozu tipik kısa gidişli hepatitden farksızdır, fakat uzamış akut hepatit B’yi, kronik formundan ayırmak, HBsAg’nin negatif olması durumunda ve hepatit düzelinceye kadar zor olabilir.

Fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve ensefalopatinin eşlik ettiği ciddi bir formdur ve bu tablonun görüldüğü vakalarda mortalite çok yüksektir. Fulminan hepatitden ölüm genellikle semptomların başlangıcından itibaren 1-3 hafta içinde ortaya çıkar. Hastalarda huzursuzluk, dalgınlıktan komaya kadar değişen bilinç değişiklikleri görülür. Karaciğerde küçülme, serum transaminaz düzeylerinde ani azalma ve protrombin zamanında uzama, oligüri, azotemi, ödem ve assit gelişebilir.

Tanı: Akut viral hepatit B klinik olarak diğer hepatitlere benzerlik gösterir ve tanısı spesifik serolojik testlerle konulur. HBV ile temastan 1-12 hafta sonra veya semptomların başlangıcından 2-8 hafta önce inkübasyon periyodu boyunca HBsAg serumda saptanır ve 3 ay sonra kaybolur. HBsAg’nin 3 aydan daha uzun süre sebat etmesi kronik hepatit B infeksiyonu gelişeceğini işaret etmektedir. Yetişkinlerin % 95’inde HBsAg kaybolur, % 5’inde kronik HBsAg taşıyıcılığı gelişir. Kronik HBsAg taşıyıcılığı infekte olan yenidoğanlarda % 90, bebeklerde % 50 ve çocuklarda % 20 oranlarında gerçekleşmektedir. HBsAg taşıyıcılığının yüksek olduğu risk gruplarında sadece HBsAg pozitifliği ile akut hepatit tanısı koymak doğru değildir. Hasta kronik HBsAg taşıyıcısı olabilir ve üzerine başka bir etkene bağlı karaciğer hasarı eklenebilir.

Anti-HBs, HBsAg kaybolduktan sonra ve genellikle hastalığın başlangıcından 3 ay sonra ortaya çıkar, iyileşmeyi ve immüniteyi gösterir. Anti-HBs çoğu kişilde hayat boyu kalıcıdır. Anti-HBs ile birlikte Anti-HBcIgG pozitifliği doğal immüniteyi, sadece Anti-HBs pozitifliği aşılama ile oluşan koruyuculuğu gösterir. İmmunkompleks formasyonu ile birlikte artrit ve raş gelişen hastaların % 10-20’sinde klinik hepatit bulguları başlamadan önce ve antijenemi esnasında anti-HBs ortaya çıktığı gösterilmiştir.

Anti-HBcIgM ve IgG semptomların başlamasıyla ortaya çıkar, IgM birkaç ay pozitif kalır ve hastalığın başlangıcından 4-8 ay sonra serumda tespit edilemez. HBsAg’nin serumdan kaybolup anti-HBs gelişinceye kadar geçen pencere döneminde Anti-HBcIgM’in varlığı akut infeksiyonu gösteren en önemli markerdir. Anti-HBcIgM’in sebat etmesi hastalığın kronikleşeceğinin işaretidir. Anti-HBcIgM kronik HBV infeksiyonunda düşük titrede bulunur.

HBV’ne maruz kalanlarda Anti-HBcIgG yıllarca veya hayat boyu pozitif kalabilir. HBsAg taşıyıcılarında Anti-HBcIgG yüksek titrede bulunur. Anti-HBs olmadan yüksek titrede anti-HBcIgG olması viral infeksiyonun devam ettiğini gösterir. Anti-HBs ile birlikte Anti-HBcIgG’nin düşük titrelerde bulunması hepatit B infeksiyonunun çok eskiden geçirildiğini gösterir.

HBeAg viral replikasyonun devam ettiğini ve infektiviteyi gösterir, HBsAg’den kısa bir süre sonra pozitifleşir, 10 haftadan daha uzun süre devam etmesi infeksiyonun kronikleşeceğinin belirtisidir. Anti-HBe nisbeten düşük infektivitenin ve hastalığın tamamen iyileţeceğinin güçlü bir göstergesidir. Anti-HBe genellikle akut infeksiyondan yıllar sonra kaybolur. HBV-DNA viral replikasyonun en sensitif göstergesidir. HBsAg varlığında PCR ile serumda HBV-DNA tespiti viremi düzeyini ortaya koyan en iyi markerdir ve serum transaminaz düzeyleri ile koreledir.

Tedavi: Akut hepatit B enfeksiyonunda spesfik bir tedavi yoktur. Semptomatik olan hastalara yatak istirahati önerilir. Erişkinleri %90-95’i kendiliğinden iyileşmektedir ve hastaneye yatışı gereksizdir. Az sayıda hasta akut dönemde klinik olarak ağır tabloya sahiptir. Hastane izlemine alınan hastalara semptomatik-destekleyici tedavi uygulanır (bkz. Hepatit A destek tedavisi). Kortikositeroid ve antiviral ajanlar verilmemelidir. Klinik ve biyokimyasal iyileşme sağlanıncaya kadar alkol alımının yanı sıra; başta analjezik, trankilizan ve sedatifler olmak üzere hepatotoksik ilaç kullanımı yasaklanmalıdır. Fulminan gidiş gösteren hastalar transplantasyon açısından değerlendirilmelidir.

 

Akut B hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar:

1. Serum Hastalığına Benzer Prodrom: Ateş, deri döküntüsü ve/veya ürtiker, artralji ile karaterizedir. Preikterik dönemde çoğu kez 2-7 gün sürer, kronikleşmez.

2. Papüler Akrodermatitis (Gianotti-Crosti Sendromu): Akut B enfeksiyonunda çocuklarda görülür. Cilt lezyonları liken planus ve Henoch-schönlein ile karışabilir. 2-3 ay sürerse de kronikleşme nadirdir.

3. Akut B hepatitinde böbreklerde immün komplekslere bağlı lezyonlar olabilir ve geçicidir.

Korunma: Spesifik tedavisi bulunmayan akut hepatit B’yi önlemede korunma yolları önem kazanmaktadır.

İmmunizasyon:

1.Temas öncesi aktif immunizasyon: Ülkemizde hepatit B aşılaması, Ağustos 1998’den itibaren ‘0’ yaş grubunda ulusal genişletilmiş bağışıklama programına alınmıştır.

Günümüzde klinik kullanımda bulunan bütün aşılar hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) içerirler. Plazma, mantar veya memeli hücrelerinden elde edilen üç farklı sınıf hepatit B aşısı bulunmaktadır:

1.Birinci kuşak plazma kökenli aşılar, dünya genelinde, 1982 yılından beri klinik kullanımda olup, tüm Hepatit B aşı üretiminin %80’inden daha fazlasını oluşturmaktadır. Bu aşılar HBsAg taşıyıcılarının plazmalarında bulunan 22 nm çapındaki subviral partiküllerin saflaştırılıp yoğunlaştırılması ile elde edilir. Görece daha düşük üretim maliyetine sahip olan bu aşıların etkinliği ve güvenirliği yüksektir.

2. İkinci kuşak rekombinan DNA teknolojisi ile üretilen ve HBV’nin major yüzey antijenini içeren aşılar, ilk kez 1980’lerin ortalarında klinik kullanıma sunulmuştur. Bu aşılar mantar hücresinde (Saccharomyces cerevisiae) HBV S geninin klonlanması yoluyla elde edilir. Elde edilen hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) saflaştırılarak, ortalama 20 nm çapında küresel parçacıklara dönüştürülür. Bu teknoloji ile üretilen aşılar HBV genomunun pre-S bölge antijenlerini içermezler ve ml’de 10-40 μg HBsAg proteini içerirler. Farklı tipte aşılar arasında rekombinan HBsAg protein konsantrasyonu değişiklik gösterse de, bağışıklık sistemi normal olan bebek, çocuk, adolesan veya genç erişkinlerde üretilen dozlarda verildiklerinde serokonversiyon oranları eşdeğerdir.

3. Üçüncü kuşak, memeli hücrelerinden (dişi hamster over hücresi) elde edilen rekombinan HBV aşılarından birincisi S antijeninin yanı sıra pre-S2 bölge antijenlerini içerirken, diğeri hem pre-S1 ve hem de pre-S2 bölge antijenlerini içerir. Pre-S bölge antijenlerini içeren aşılar daha immunojeniktirler. Gen Hevac B® (Pasteur, France) ülkemizde kullanılan ve pre S bölge antijenlerini içeren bir aşıdır.

Tablo 6. HBV Aşıları ve Uygulama Şekilleri

Aşı

Üretici Firma

Doz (ml) (μg) ve Uygulama şekli

Engerix-B

GlaxoSmithKline (GSK)

0.5 ml ped.(10) IM, 1.0 ml erişkin (20) IM

Euvax-B

LG Chemical Ltd (Berk İlaç)

0.5 ml ped.(10) IM, 1.0 ml erişkin (20) IM

HBvax II

Merck Sharp& Dohme (MSD)

0.5 ml ped.(10) IM, 1.0 ml erişkin (20) IM

2.0 ml diyaliz hastaları (40) IM

Hepavax-Gene

Green Cross Vaccine Corp (Onko-Koçsel)

0.5 ml ped.(10) IM, 1.0 ml erişkin (20) IM

GenHevac-B

Aventis Pasteur

0.5 ml (10) IM

 

Hepatit B için temas öncesi immunizasyon uygulanması gereken kişiler:

Evrensel

1. Bütün yenidoğan bebekler

2. Daha önceden aşılanmamış çocuklar ve ergenler

Risk Grupları

1. Hemofili başta olmak üzere sık sık kan ve kan ürünleri verilen veya hastanelere bağımlı olup sık perkütan girişimlerde bulunulan hematoloji-onkoloji ve hemodiyaliz hastaları,

2. Damar içi uyuşturucu kullananlar,

3. Sağlık personeli, özellikle kanla doğrudan teması daha fazla olan cerrahlar, diş hekimleri, hemşireler, hasta bakıcılar, laboratuvar teknisyenleri ve ilk yardım çalışanları,

4. HBV taşıyıcılarının cinsel partnerleri, çok partnerli heteroseksüeller, genelev kadınları,

5. HBV taşıyıcısı olan, hamileliğinin son trimesterinde veya doğum sonrasının ilk iki ayı içinde akut HBV infeksiyonu geçiren annelerin bebekleri,

6. Sosyoekonomik düzeyi düşük ve kötü hijyen koşullarında kalabalık olarak yaşayan aileler,

7. Anaokulu, kreş, yatılı okul, kışla, yurt, hapishane gibi yerlerde bulunan kişiler,

8. Mental özürlü bireyler ve bunların bakıldığı kuruluşlarda çalışanlar

9. Ülkeler arası seyahat ve HBV enfeksiyon endemisitesi yüksek veya orta derecede olduğu bölgelere gidecek olanlar risk altındadır.

Aşı Öncesi ve Sonrası Tarama Testleri

Serolojik testler:

Aşılama öncesinde, çocuk ve ergenlerde, tarama için serolojik testler rutin olarak önerilmemektedir. Damardan ilaç kullanımı olanlar, homoseksüel veya biseksüel erkekler ve HBsAg pozitif kişilerle aynı evi paylaşanlar gibi HBV enfeksiyonu açısından yüsek risk grubunda bulunan kişiler, olası enfeksiyon açısından araştırılmalıdır. Erişkin yaş grubunda, geçirilmiş ve halen geçirilmekte olan enfeksiyon prevalansı %50’yi aşan endemik bölgelerde, aşı öncesi AntiHBc ve AntiHBs taraması önerilmekte ve bu taramanın gereksiz aşılamayı önleyerek tasarruf sağlayabileceği bildirilmektedir. Aşılama sonrasında, günümüzde kullanılan aşılarda aşı yanıtı (Anti-HBs pozitifliği) %95’in üzerinde olduğundan, anti-HBs oluşup oluşmadığını saptamak için rutin testler gerekli değildir. Ancak aşağıdaki özel gruplarda, hepatit B’ye karşı yineleyen temas riski nedeni ile, 3. aşı dozundan 1 ya da 2 ay sonra Anti-HBs titreleri araştırılmalıdır.

1.   Hemodiyaliz hastaları

2.   HIV enfeksiyonu olanlar

3.   Kesici yaralanmalar için mesleki riski olanlar

4.   HBV ile karşılaşma riski olan immun yetmezliği olan hastalar

5.   HBsAg pozitif hastalarla cinsel teması olan kişiler

6.   HBsAg pozitif anne bebekleri (Bağışıklama sonrası 9 ile 18. aylarda, HBsAg ve anti-HBs için araştırılmalı) Bu gruplarda 1. aşı serisine yanıt yoksa, 2. aşı serisi (3 doz; 0, 2, ve 4.aylarda) tamamlanmalıdır. İkinci 3 dozluk aşı serisine yanıt %50-75’dir. Bu seri tamamlandıktan sonra tekrar anti-HBs bakılmalıdır. İkinci seriye de yanıt yoksa kişilere, HBsAg testi yapılmalıdır.

Aşı Takvimi: Hepatit B aşısı, miadında ve >2000 gram olan tüm yenidoğan bebeklere, doğumdan hemen sonra ya da bebek hastaneden çıkmadan önce yapılmalıdır. HBsAg negatif anne bebeklerinde hepatit B aşı takvimi 3 veya 4 doz olarak, 6 ile 18 ay arasında tamamlanmalıdır. HBsAg-negatif anne bebeklerinde ilk aşı ikinci ayın sonuna kadar yapılabilir, ancak bu durumda bile mümkünse doğumda veya hemen sonra yapılması tercih edilir (Tablo 7 ). Aşılamada 0, 1, 6 ay şeklinde 3 aşı yapılır. İkinci doz aşı birinciden en az bir ay sonra yapılmalıdır. Üçüncü doz aşı ilk dozdan en az 4 ay sonra ve ikinci dozdan en az 2 ay sonra yapılmalıdır. Aşılamada son doz aşı (3. doz) bebek 6 aylık olmadan önce yapılmamalıdır. 3. doz aşı 6. ayda veya 6-9 ay arasında yapılabilir. Büyük çocuk, adölesan ve erişkinlerde ticari preparatlarda yaşa göre doz uygulamasındaki farklar göz önüne alınarak sıklıkla kullanılan aşılama şeması 0,1 ve 6. aylarda hepatit B aşısının uygulanması şeklindedir. Dört dozluk aşılama şeması (0-1-2-12. ay) uygulandığında istenilen düzeylerde serokonversiyon ancak dördüncü dozdan sonra sağlanabilmektedir.

Ülkemizde ulusal Hepatit B aşılaması ilk kez Ağustos 1998’de, sıfır yaş grubunda genişletilmiş bağışıklama programına dahil edilmiştir. T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından ithal edilen maya türevi bir aşı olan, Güney Kore’de üretilen aşı (Euvax-B, LG Chemical Ltd.) 0-1-6. ay şemasıyla kullanılmaya başlanmıştır. Uygulama ile ilgili olarak 1998 yılında yayımlanan ilk genelgede aşının uygulanması için üç farklı seçenek sunulmuş ve ülkemizde gebelerde HBsAg taraması yapılmadığından, bebeklere ne kadar erken ulaşılırsa aşının o kadar etkin olacağı vurgulanmıştır. Yine bu genelgede risk grupları belirtilmiş, bu kişilerin Bütçe Uygulama Talimatı gereğince reçete yazılarak aşılanacağı, aşı bedellerinin kurumlarca karşılanacağı belirtilmiştir.

Koruma süresi: ABD’de ruhsat almış Hepatit B aşıları HBV enfeksiyonunu önleme ve enfeksiyona hassas çocuk ve erişkinlerde klinik HBV enfeksiyonunun oluşmasını önlemede %90-95 etkilidirler. Zamana bağlı olarak koruyucu anti-HBs antikor titrelerinde azalma ya da saptanamayan antiHBs düzeylerine rağmen uzun koruma süresi, etkenle karşılaşma durumunda anamnestik yanıtı ortaya çıkarma kapasitesine sahip hafıza hücrelerine bağlıdır. Erişkin ve çocuklardaki uzun dönem çalışmalar bağışıklama ile oluşan immunolojik hafızanın 15 yıl veya daha uzun süre ile sürdürüldüğü, anti-HBs konsantrasyonları zamanla çok düşük veya ölçülemez düzeye gelse bile rapel doz aşılama ile anti-HBs titrelerinde artış ya da doğal enfeksiyona hızlı immunolojik yanıt sonucu anti-HBc serokonversiyonu ile birlikte anti-HBs titrelerinde spontan artış meydana geldiği saptanmıştır.

Etkinlik: Hepatit B enfeksiyonuna duyarlı çocuk ve erişkinlerde klinik HBV enfeksiyonunun oluşmasını önlemede aşı %90-95 etkilidir. Bu oranlar 4.dekadda %86, 6.dekadda %47’ye düşer. Aşı yanıtı prematüreler ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde, obezlerde, sigara içenlerde, erkeklerde, daha düşüktür. Siroz, kronik böbrek hastaları, organ transplantasyonu yapılanlar, çöliak hastalığı olan çocuklar ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda aşı yanıtı ciddi oranda düşüktür. Kronik hemodializ hastalarında aşı yanıtı %50-60 kadardır.

Rapel dozlar: Endüstirileşmiş ülkelerde, bağışıklık durumu normal sağlıklı çocuklar ve erişkinler için rutin rapel dozların yapılması önerilmemektedir. Hemodiyaliz hastaları ve diğer immun yetmezliği olan hastalar grubunda yüksek enfeksiyon riski nedeniyle, koruyucu antikor titresi 10 mIU/ml’nin altına düştüğü zaman rapel doz uygulanmaktadır. Ancak Avrupa konsensus bildirgesinde rapel doz önerilmekte ve birincil aşılamadan 5 yıl sonra rapel doz uygulanmaktadır.

Aşı Değiştirilebilirliği: Genel olarak yaşa uygun, ancak farklı firmaların ürettiği hepatit B aşıları bağışıklama sırasında birbirinin yerine kullanılabilir.

Uygulama yolları: Aşı, yapılacak kişinin yaşına ve ağırlığına göre, anteroleteral uyluk veya deltoid bölgeye intramuskuler olarak uygulanmalıdır. Kalçadan veya intradermal uygulama bağışıklık yanıtını azaltmakta ve önerilmemektedir.

Saklanma koşulları: Hepatit B aşılarının genellikle termostabilitesi aynıdır. 2-8°C’de saklanmalı, asla dondurulmamalıdır.

Geçikmiş Bağışıklama: Aşı dozları atlanan bebekler, çocuklar, ergen ve erişkinlerde; aşı dozları, aşı serisinin yeni baştan başlatılmasına gerek kalmaksızın ve son aşıdan itibaren geçen süreye bakılmaksızın aşılama kaldığı yerden tamamlanabilir. Aşılama ilk dozdan sonra kesilmişse, ikinci doz en kısa sürede uygulanmalıdır. İkinci ve üçüncü doz arasında en az 2 aylık bir aralık olmalıdır. Üçüncü doz gecikmişse uygun olan en kısa sürede uygulanmalıdır.

Premature Bebeklerde Aşı Uygulaması: Doğum ağırlığı 2000 gr’ın altında olan tüm prematüre HBsAg negatif anne bebekleri, kronolojik olarak 2 aylık olduklarında veya 2000 gr olduklarında hepatit B aşı şemasının ilk dozu yapılabilir. Ağırlığı 2000 gr’dan fazla olan prematüre bebekler ile tıbbi açıdan stabil olan ve düzenli kilo alan düşük doğum ağırlıklı bebekler, 1 aylık olmadan önce hastaneden taburcu olacaklar ise hepatit B aşısının ilk dozu taburcu olmadan yapılabilir.

Gebelik ve emzirme sırasında bağışıklama: Gebe kadınlara hepatit B aşısı uygulandığında gelişmekte olan fetusta herhangi bir teratojenik etki gözlemlenmemiştir. HBV enfeksiyonu annede şiddetli hastalığa ve yenidoğan bebekte kronik enfeksiyona neden olabileceğinden, gebelik bağışıklama için kontrendikasyon kabul edilmemektedir. Emzirme de aşılama için kontrendikasyon oluşturmaz.

Yan etkiler: Erişkin ve çocuklarda en sık rapor edilen aşı yan etkisi %3-29 oranındaki enjeksiyon bölgesinde ağrı ve %1-6 oranında 37.7 derecenin üzerindeki ateştir. Anaflaksi aşı yan etkileri raporlarına göre her 600.000 kişide bir görülen nadir bir yan etkidir.

Aşı Yanıtsızlığına Yaklaşım: Altta yatan bir ek hastalığı olmayan sağlıklı kişilerde gelişen aşı yanıtsızlığında, anti-HBs üretimini kontrol eden dominant genlerde yanıtsızlık gösterilmiştir. Birincil aşılama sonrası anti-HBs yanıtı oluşturmayan kişiler (<10 mIU/ ml), (HBsAg pozitif oldukları gösterilmediği sürece), ikincil bir 3 dozluk aşı şeması ile tekrar aşılanmalıdır. İkinci 3 dozluk aşılama sonrası %50 oranında yeterli antikor yanıtı oluşabilir. Tekrar aşılama sonrası anti-HBs negatifliği devam eden kişilerin ek aşı dozlarına yanıt verme olasılığı düşüktür. Bu kişilerde HBsAg bakılmalıdır.


 

Tablo 7.   Annenin Hepatit B Yüzey Antijeni (HBsAg) Durumuna göre Bebekler için Hepatit B Aşı Şeması

Annenin HBsAg Durumu

Aşının

Doz Yaş

Pozitif

1

Doğum (≤12 saat)

*HBIG

Doğum (≤12 saat)

2

1-2 ay

3

6 ay

Bilinmiyor

1

Doğum (≤12 saat)

*HBIG

Doğum (≤12 saat)

2

1-2 ay

3

 

Negatif

1

Doğum( Taburcu olmadan önce)

2

1-2 ay

3

6 ay

* Hepatit B Immunglobulin G (0.5ml) aşıdan farklı bir enjeksiyon bölgesine uygulanmalıdır.

2. Temas Sonrası Korunma:

Hepatit B İmmünoprofilaksisi: İmmunprofilaksi için iki tip ürün bulunmaktadır. Hepatit B İmmun Globulin(HBIG) kısa dönem koruma sağlar (3-6 ay ) ve sadece temas sonrası özel durumlarda kullanımı uygundur. Hepatit B aşısı temas öncesi ve temas sonrası korumada kullanılır ve uzun dönem koruma sağlar. Hem hepatit B aşısı ve HBIG, hem de tek başına hepatit B aşısı HBV ile temas sonrası enfeksiyonu etkili olarak önlemektedir. Temas sonrası immunprofilaksi etkinliği temas ve uygulama arasında geçen süreyle doğrudan orantılıdır. İmmunprofilaksi en çok temastan sonraki 12 ile 24 saat içinde verildiği zaman etkilidir.

 

Hepatit B İmmmun Globulin (HBIG): Plazmaları yüksek konsantrasyonda anti-HBs içerdiği bilinen ve HIV ve hepatit C virüs (HCV) antikorları negatif, bağışıklık düzeyi yüksek donörlerden hazırlanır. Standart immunglobulin, anti- HBs konsantrasyonu düşük olduğu için, HBV enfeksiyonuna yönelik temas sonrası profilakside etkili değildir.

Tablo 8. Hepatit B Enfeksiyonu İçin Temas sonrası profilaksi

TEMAS TİPİ

İMMUNOPROFİLAKSİ

Kaza ile iğne batması veya mukozal yol ile bulaş

Aşı + HBIG

Kronik taşıyıcı ile ev içi temas

Aşı

Akut vaka ile belirlenmiş kan teması

Aşı + HBIG

Akut enfeksiyonlu ile cinsel temas

Aşı + HBIG

Kronik taşıyıcı ile cinsel temas

Aşı

Perinatal

Aşı + HBIG

HbsAg Pozitif Anne Bebekleri ve Perinatal HBV Enfeksiyonunun Önlenmesi: Kronik HBV enfeksiyonunun eradikasyonunda en önemli basamak, HBsAg pozitif anne bebeklerinin aşılanmasıdır ve bu aşılama maliyet/yarar oranı en uygun olan aşılamadır. Yenidoğan bebeğin erken dönemde aktif ve pasif bağışıklanması (aşı ve HBIG-0,5ml verilmesi) ile HBsAg pozitif anne bebeklerinin %90-95’inde perinatal HBV enfeksiyonu geçişi önlenebilmektedir. Aşılama daha sonra ilk 6 ay içerisinde tamamlanmalıdır. Doğumdan hemen veya kısa süre sonra yapılan hepatit B aşılaması da tek başına perinatal HBV enfeksiyonunu önlemede %70-90 oranında etkilidir.

Ev İçi Temas ve Cinsel Temas: HBsAg pozitif kişilerle ev içi teması olan ve aşılanmamış diğer kişilerin indeks olgu ile tanımlanabilir bir temasları olmadığı sürece HBIG profilaksisi almalarına gerek yoktur. HBsAg pozitif kişilerin cinsel partnerleri HBV enfeksiyonu açısından büyük risk taşımaktadır. Akut hepatit B'li bir kişiyle cinsel maruziyetten sonra, en son cinsel temastan 2 hafta içerisinde uygulanacak tek doz 0,06ml/kg HBIG IM % 75 etkili olarak görülmüştür.

Perkutan veya permukozal kan ve kan ürünleriyle temasta bulunan sağlık personeline yaklaşım

1. Aşısız ya da yanıtı bilinmeyen sağlık personeli

a) Kaynak bilinmiyor ise: HBV aşılaması başlanır, 12-24 saat içinde 0,06 ml/kg HBIG IM yapılır. Düzenli olarak serolojik testleri takip edilir, AntiHCV ve AntiHIV bakılır.

b) Kaynak biliniyor ise: Kaynaktan HBsAg, AntiHCV, AntiHIV bakılır. 24 saat içinde HBV aşısı başlanır. Kaynak HBsAg (+) ise 12-24 saat içinde 0,06 ml/kg HBIG IM yapılır. Düzenli serolojik takip ve enfeksiyon takibi yapılır. Kaynak HbsAg(-) ise HBV aşısı başlanır, HBIG yapılması genellikle önerilmez.

2. AntiHBs (+) sağlık personeli: Kaynak biliniyorsa AntiHCV ve AntiHIV bakılarak düzenli serolojik takip yapılır. Kaynak bilinmiyorsa düzenli serolojik takip yapılır.

3. AntiHBs yanıtı belgelenmemiş veya belgelenme 12 ayı geçmiş:

a) Kaynak bilinmiyorsa: Sağlık çalışanına AntiHBs bakılır, Antikor değeri immun sınırın altında gelmişse aşı tamamlanır ve HBIG açısından değerlendirilir.

b) Kaynak biliniyorsa: Kaynağa serolojik testler yapılır, sağlık personeline AntiHBs bakılır. Antikor değeri immun sınırın altında ise aşılama tamamlanır. Kaynak HBsg pozitif ise 12-24 saat içinde HBIG yapılır ve serolojik takip yapılır. Kaynak HBsAg negatif ise HBIG genellikle gerekmez, serolojik takip yapılır.

AKUT HEPATİT C

Hepatit C virusu (HCV), parenteral yolla bulaşan non-A non-B hepatitlerinin en önemli etkenidir. HCV enfeksiyonunun doğal seyrine baktığımızda akut enfeksiyon geçiren kişilerin yaklaşık %15’inin virüsü atarak tamamen düzeldiğini, kalan %85 (%75-90)’inde ise enfeksiyonun kronikleştiğini görürüz. Kronik HCV enfeksiyonu hastaların %80’inde stabil seyrederken, %20 hastada özellikle ileri yaşlarda siroz gelişir. Sirozlu hastaların %75’inde yavaş bir seyir görülse de, hastaların %25’inde hepatoselüler kanser (HSK), transplantasyon ihtiyacı veya ölüm ortaya çıkar. Bu nedenle hepatit C’li hastaların tedavisi büyük önem taşır.

Hepatit C Virüsü: Etkenin yapısı 1989’da tanımlanmış olup, Flaviviridae ailesinden tek sarmallı RNA virüsü yapısındadır. Virusun yapısı ve özelikleri incelendiğinde 40-50 nm büyüklüğünde lipid bir zarf taşıyan küçük bir visüstür . Genom tek zincirli RNA molekülüdür 5've 3' tranlasyon olmayan ve arada tek bir ORF (open reading frame) bulunmaktadır. 5' UTR ucu dünyadaki bütün HCV tipleri ile benzerlik göstermekte olup vireminin ve kantifikasyonunun saptanmasında önemlidir. 3' UTR bölgesi HCV nin farklı genotiplerine göre değişir ve poly U veya poly A ile sonlanır. Bu bölgenin virus replikasyonunda pek etkisi olmadığına inanılmaktadır. HCV büyük tek bir polipeptid kodlar, bu polipeptid sonradan virüs ve konak proteinazları tarafından kesilir ve işlevsel olarak farklı proteinler oluşur. İlk kodlanan C geni ürünü olan protein kor proteinidir (p22). Bu protein immunujenik özellikte olup vücut bu proteine karşı antikor oluşturur. E1 ve E2 zarf proteini olan gp 35 ve gp70’i kodlar bunlar glikozillenmiş proteinlerdir. Gp70’in bir bölümü çok fazla genetik değişkenlik göstermektedir ve bu bölge ‘hypervariable region 1 (HVR 1)’ olarak adlandırılır bu bölge spesifik immunolojik B hüresi epitopuna sahiptir. Bu epitopa karşı antikor oluşmakta ve HVR1 de meydana gelen küçük mutasyonlar ile konak savunmasından kaçış olmakta böylelikle kronik hepatit oluşmaktadır. Yapısal proteinlerden sonra NS proteinleri yani yapısal olmayan proteinler sentezlenir (non-structural). Bu proteinlerin proteaz özelliği gibi işlevsel özellikleri mevcuttur. HCV genomunda değişkenlik oldukça fazladır ve bu durum bir RNA virusu olan HCV’un RNA ya bağımlı RNA polimeraz aktivitesinin olmaması ile ilişkilidir. Böylelikle genomda oluşan bozukluklar düzeltilememektedir. Bu şekilde birbirinden farklı virüslerin oluşmasına neden olmakta ve bunlar ‘quasispecies’ /türümsü olarak adlandırılmaktadır Virüsün bu şekilde tedaviye direnç sağladığı tespit edilmiştir. HCV persistansının, kompleks quasispecies ile birlikte olduğu bulunmuştur. Quasispecies derecesi ve HVR 1 değişkenliği ile, interferon tedavisine yanıt ilişkisi belirgindir. HCV’un a ve b subtipleri ile birlikte 6 major genotipi bulunmaktadır. Coğrafyaya göre genotipler çeşitli dağılım gösterirler. Genotip 1 dünyada en yaygın olandır, genotip 4 özellikle Batı Afrika ve Otra Doğuda bulunurken genotip 6 en fazla Güneydoğu Asya’ da bulunur. Esas olarak 1, 2 ve 3 nolu genotipler tüm dünyada yaygın olarak bulunmaktadır, genotip 1b Japonya,Güney ve Doğu Avrupa ve Güneydoğu Asyada ana genotipi oluşturmaktadır. Ülkemizde en fazla genotip 1b tespit edilmiştir. Genotiplerin tedaviye yanıtta çok önemli parametreler olduğu bugün bilinmektedir, genotip 2 ve 3 ile infekte hastalarda 1b ve 1a ile enfekte hastalara göre HCV RNA’nın serum, karaciğer, hatta mononükleer lökositlerden eradikasyonunu belirgin bir şekilde daha fazla olmaktadır. İntravenöz uyuşturucu kullananların da başlıca tip 3 ve 2 daha az oranda tip 1a ile infeksiyona yakalandıkları gösterilmiştir. Tip 1b ise kan verilmesi sonrası ve sporadik hepatitlerde daha sık bulunmaktadır. Virüs sadece insan ve şempanze enfeksiyonuna neden olmaktadır. HCV’ü hepatositin dışında periferik kanda mononükleer hücrelerde de bulunabilir ve bu hücrelerde replike olur. Antiviral tedaviden sonra gelişen nükste veya transplante karaciğerin reenfeksiyonunda bu hücreler önemli rol oynarlar.

Epidemiyoloji: HCV’u hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma neden olmakta olup global anti-HCV prevalansı %0,2-6,9 iken, ülkemizde ise, HCV seroprevalansı %0.3–1.8 arasında değişir, bu oran kan verenlerde yaklaşık %0.5’tir. Sağlık çalışanlarındaki anti-HCV seroprevalansı kan verenlerden daha yüksektir. HCV enfeksiyonu her yaş gurubunda görülmekle birlikte yapılan çalışmaların tümünde oran yaş ile birlikte artmaktadır, enfeksiyon özellikle 30 yaşından sonra artmaktadır. Kan ve kan ürünleri ile direkt perkütan temas veya enfeksiyöz vericilerden yapılan doku veya organ transplantasyonları ve intravenöz ilaç bağımlılarında ortak iğne kullanımı etkin bulaşma yolları arasında sayılmaktadır. Akut hepatit infeksiyonlarının %20’sinin kronik hepatitlerin ise %70’inin sebebi HCV’dur. Akut enfeksiyon %85 oranında kronikleşmektedir bu da hastalığın önemini daha da arttırmaktadır.

Bulaş Yolları: HCV ile enfekte hastaların viremi seviyesi HBV enfeksiyonlu hastalara göre düşüktür. Kronik Hepatit C enfeksiyonlu hastalarda serumda viral yükün küçük kitlede olması virüsün insandan insana bulaşma riskini azaltmaktadır. Virüsün direkt perkütan inokülasyonu, transfüzyon veya uyuşrutucu ilacın kontamine iğne ile uygulanması gibi durumlar son derece etkin bulaşma yoludur. HCV’u enfeksiyonunda, bulaşma yolları şu şekilde sıralanabilir.

1. Parenteral: Günümüzde infeksiyöz kan vericilerinin tarama testi ile elemine edilmesi nedeni ile HCV’u transfüzyon ile seyrek olarak bulaşmaktadır ve transfüzyona bağlı HCV infeksiyonu riski %0.1-%0.01 arasında değişmektedir. HCV kontamine immunglobulin ve pıhtılaşma faktörleri gibi kan ürünlerinin intravenöz uygulamaları ile oluşan bulaşma bildirilmiştir. Günümüzde rekombinant pıhtılaşma ürünlerinin kullanımı ile bu durum azalmıştır. Enfekte hastalardan sağlık çalışanlarına %3-%8 oranında geçiş bildirilmiştir.

2. Perinatal (vertikal): Enfekte anneden bebeğe geçişin %3.8 olduğunu bildiren yeni çalışmalar bulunmaktadır birlikte annede HIV pozitif ise bu oran daha da artmaktadır. Anne sütü ile geçiş gösterilmemiştir. Hepatit C’li annelerden doğan bebeklerde pasif transfere bağlı olarak doğum sonrası 4-6 aylık bir sürede AntiHCV saptanabilir. AntiHCV pozaitif anneden bebeğe geçiş %5 iken, HCV-RNA pozitif anneden geçiş %11-36 arasında viral yüke bağlı olarak değişir.

3. Cinsel temas: Oranlar henüz belli değildir ancak genital sıvılarda HCV bulunmaktadır. Tek eşli HCV pozitif partnerden bulaşma yıllık 0 ile %0,6 oranında değişmektedir. HIV pozitif ise bu oran artar.

4. Horizontal: Aile içi bulaşma özellikle virusun endemik olduğu bölgelerde sıktır. Buradaki prevalans temasın süresi özellikle hastadaki infeksiyonun süresi ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Kronik HCV’li hastaların ailelerinde başka bir risk olmadan anti-HCV sıklığı %4 civarındadır. Yapılan bir çalışmada seropozitif hemodiyaliz hastalarının aile üyeleri arasında HCV sıklığı %7 bulunmuştur.

Risk Grubu:

Yüksek risk

Damar yoluyla ilaç kullanımı

Çok sayıda kan nakli yapılanlar

Organ nakledilenler

Hemodiyaliz hastaları

Düşük risk

Homoseksüeller(multipl partner)

HCV enfeksiyonlularının eşleri-partnerlei

Zeka özürlüler

Aile içi bulaşma

Anneden bebeğe bulaşma

Sağlık personeli

Patogenez: HCV’nun karaciğerde meydana getirdiği hasarın mekanızması tam olarak anlaşılmamaştır. Sitopatik etkisi olabileceği gibi daha çok infekte hepatositlere karşı gelişen immun yanıt sonucu hasarın geliştiği öngörülmektedir. İkinci mekanizmaya ait daha çok kanıt vardır.

Klinik ve Tanı: HCV’ye bağlı akut hepatitte inkübasyon süresi 15-180 gündür. Kan transfüzyon öyküsü diğer akut hepatitlerden ayırt edici bir özelliktir. Klinik bulguları siliktir, vakaların %75-85’i asemptomatiktir. Asemptomatik vakalarda ALT düzeyi çok artmaz, serum biliüribin yüksekliği nadirdir ve kısa sürer. Semtomatik vakalarda, genellikle maruz kalındıktan sonra 2-12. haftalarda sarılık, halsizlik, ateş, mide bulantısı ve sağ üst kadranda ağrı görülür. Akut fulminan hepatit gelişmesi nadirdir. En önemli laboratuvar bulgusu serum transaminazlarında, özellikle ALT düzeyinde artıştır. Hepatit A ve B serolojisinin negatif olması C hepatitini akla getirir. AntiHCV genellikle ikter başladıktan sonra (6-10. haftalar) ortaya çıkar. Transaminaz yüksekliği ile AntiHCV saptanması arasında kalan süre pencere dönemi olarak adlandırılır ve bu dönemde HCV-RNA ile tanı konabilir. HCV-RNA pozitifliği semptomlardan 1-2 hafta sonra ortaya çıkar. HCV-RNA; HCV infeksiyonunun tanısında kullanılan en duyarlı yöntemdir ve tanıda altın standart olarak kabul edilmektedir. İmmünsüprese hastalarda, HIV infeksiyonu olanlarda, hemodiyaliz hastalarında HCV antikoru saptanmayabilir. Bu durumlarda infeksiyon şüphesi varsa HCV-RNA bakılmalıdır. Spontan iyileşen akut hepatit C olgularında anti-HCV’nin ortalama 10 yıl sonra kaybolduğu bildirilmektedir. Spontan iyileşme; serumda HCV-RNA’nın altı aydan daha uzun süreli kalıcı olarak kaybı ve ALT düzeyinin normalleşmesi olarak tanımlanmaktadır. HCV klerensi; antiHCV pozitif olup HCV-RNA negatifleşen olgularda, vireminin saptanmasından 300 gün sonra ard arda iki ay ara ile iki kez HCV-RNA’nın negatif tespit edilmesidir. Spontan iyileşme sıklıkla infeksiyondan sonraki üç-dört ay içinde görülür. Semptom varlığı (sarılık) ve immün sistemin güçlü olması (CD4, CD8 T-hücre yanıtının yüksekliği) spontan iyileşmenin prediktörleri arasında yer almaktadır. Kırk yaş altındaki hastalarda spontan iyileşmenin daha fazla olduğu bildirilmiştir. HIV infeksiyonu varlığında veya solid organ alıcıları gibi immün sistemin zayıf olduğu hastalarda sıklıkla kronikleşme görülür.

Akut C hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar

1. HCV’ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi (EMK)

Kriyoglobulinler soğukta presipite olan immün globulinler olup, klonal yapılarına göre 3 gruba ayrılırlar: Tip I kriyoglobulinler: Monoklonal IgM tipi soğuk protein aglütinasyonu olup, neoplastik hastalıklarda görülür. Tip II kriyoglobulinler mikst tip homojen immünglobulinler ile heterojen poliklonal IgG tipi serum protein aglutinasyonudur. Tip III kriyoglobulinler ise poliklonal IgG ve RF tipi protein aglutinasyonudur. Halsizlik-güçsüzlük, artralji, purpura, sistemik vaskülit, periferik nöropati, Raynaud sendromu, glomerulonefrit ve karaciğer hasarı gibi semptom ve klinik durumlara sebep olan bir hastalıktır.

2. Membranöz ve Membranoproliferatif Glomerulonefrit

Dolaşan otoantikorlar HCV enfeksiyonlu hastalarda HBV enfeksiyonlulardan daha sıktır. Glomerulonefrit HCV enfeksiyonunun ilk belirtisi olabilir. Glomeruler lezyonlar HCV enfeksiyonunda EMK ile birlikte olabilir ya da olmayabilir. HCV ile birlikte olan renal lezyonlar 3 tiptir: Kriyoglobulinemik MPGN, non kriyoglobulinemik MPGN ve MGN.

3. Polyarteritis Nodosa (PAN)

PAN, HCV enfeksiyonunda HBV’ye oranla daha az sıklıkta ortaya çıkar. PAN’lı hastaların yalnızca %20’si HCV için seropozitif bulunmuştur ve bunların %5’inde HCV RNA PCR ile pozitiftir.

4. Porphyria Cutanea Tarda (PCT)

PCT uroporfirinojen dekarboksilazın azalmış aktivitesi ile karakterizedir. Porfirianın en sık görülen formudur. Deri bulguları ve hepatik fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Karaciğerde histolojik değişiklikler kronik persistant hepatit, kronik aktif hepatit, siroz ve siderozis gibi çeşitlilik gösterir.

 

 

5. Sjögren Sendromu

6. Lichen Planus

7. İdiyopatik Pulmoner Fibroz

8. Mooren Tip Korneal Ülser

9. Otoimmün Tiroidit

10. Tip II Diabetes Mellitus

11. Behçet Hastalığı

12. İdiopatik trombositopenik purpura

13. Low-grade B hücre NHL

Tedavi: Akut hepatit C’nin kronikleşme oranı çok yüksek olması nedeniyle tedavi edilmelidir. Akut ikterik ve semptomatik genç hastalarda spontan iyileşme %50’yi aşabileceğinden, tedavi için genel olarak hastalığın başlangıcından sonra 8-16 hafta beklenmesi, bu süre sonunda HCVRNA pozitif ve ALT düzeyi yüksek olan hastalarda tedavi başlanılması önerilmektedir. Tedavi süresinin 8-16 hafta geciktirilmesi ile kendiliğinden iyileşebilecek olgularda gereksiz tedavi maliyetinden ve ilaç yan etkilerinden kaçınılmış olacaktır. Yapılan çalışmalarda tedavi için genel olarak hastalığın başlangıcından sonra 12 hafta beklenmesi, ancak genotip 1 ile infekte hastalarda tedavinin sekizinci haftada başlanması ile en yüksek kalıcı viral yanıt (KVY) oranı elde edildiği bildirilmektedir. Spontan iyileşme görülmeyen olgularda tedavi seçenekleri arasında yüksek doz klasik interferon (IFN) (5-10 MU/gün) ve pegile (PEG)-IFN’ler yer almaktadır. Yapılan çalışmalarda ribavirin ile kombinasyon tedavileri denenmiş, ancak IFN tedavisine ribavirin eklenmesinin KVY üzerine olumlu etki sağlamadığı tespit edilmiştir. Tedavi süresinin ise ortalama 24 hafta olması önerilmektedir. Standart bir öneri olmamakla birlikte, tedavi etkinliğinin değerlendirildiği çalışmalarda; IFN-α2b ile 5 MU/gün, dört hafta indüksiyon tedavisi ardından haftada üç kez 20 hafta (toplam 24 hafta) tedavi verilmesi sonucunda KVY %98 olarak saptanmıştır.

Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde tedavi sonu yanıt, KVY ve uzun dönem yanıt kavramları kullanılmaktadır.

• Tedavi sonu yanıt; tedavi bitiminde HCVRNA’nın negatif bulunmasıdır (24. hafta).

• KVY; tedavi bittikten altı ay sonra HCV-RNA’nın negatif saptanmasıdır (48. hafta).

• Uzun dönem yanıt; tedavi bittikten 12 ay sonra HCV-RNA’nın negatifliğidir (72. hafta).

Sonuç olarak Akut HCV infeksiyonunda spontan iyileşme olasılığı ortalama %20-26 oranında görülebildiğinden, genel olarak gereksiz maliyet ve ilaç yan etkisinden kaçınılması amacıyla, tedavi hastalığın başlangıcından itibaren 12 hafta ertelenmelidir. Ülkemizde sıklıkla genotip 1 görülmesi nedeniyle tedavinin sekiz hafta beklendikten sonra başlanması uygun bir yaklaşım olacaktır. Tedavide IFN’ler kullanılmaktadır. Uygulama kolaylığı açısından ve hasta uyumunun daha iyi olacağı düşünülerek PEG-IFN-α monoterapisi 24 hafta süreyle önerilmektedir. Ribavirin kombinasyonunun KVY açısından ek yarar sağlamadığı gösterilmiştir.

Korunma: Hepatit C’nin henüz etkili bir aşısı bulunmamaktadır. Ancak bu konuda yoğun çalışmalar devam etmektedir. Ümit verici bir gelişme; virüsün antijen proteinlerinin kodlandığı bir veya daha çok geni kapsayan çıplak plazmid DNA aşılarıdır. Bu aşılar, taşıyıcı vektöre gerek olmaksızın enjekte edilebilirler, hem hücresel hem de hümoral immün yanıtı uyarırlar. HCV’ye karşı koruyucu önlemler alınması şimdilik aşılamanın önünde yer almaktadır. Korunmada esas olarak;

1. HCV taşıyıcılar kan ve organ vericisi olmamalıdır.

2. Evde aynı diş fırçası ve tıraş aletleri kullanılmamalıdır.

3.HCV taşıyıcılarının sosyal hayat ve okuldan uzaklaştırılmaları gerekmemektedir.

4. Hamilelik kontrendike değildir, bebek doğum sonrası HCV infeksiyonu açısından takip edilmelidir.

5. Hastalara HBV ve HAV aşılarının yapılması gereklidir.

Temas sonrası profilaksi: Hem temas eden kişinin hem de mümkün ise kaynağın anti-HCV antikoruna bakılmalıdır. Kaynak pozitif ise HCV yönünden takip edilmelidir. Kontamine iğne ile enfeksiyon riki Hepatit C için %3’tür. Enfeksiyonun monitorizasyonu ve erken tanımlanması ve kronikleşmeye ilerleme riskinin azaltılması için erken tedavisi esas hedeftir. Profilaksi önerilmemektedir. İmmun serum globulin etkili bulunmamıştır.

AKUT HEPATİT D

Hepatit delta virusu (HDV) ilk kez 1977 yılında İtalya’da gösterilen hepatotropik, eksik bir RNA virusudur. Çoğalabilmesi için HBV’e gereksinimi vardır. HDV enfeksiyonu, HBV enfeksiyonu ile epidemiyolojik benzerlik gösteren bir viral hastalık olup ağır gidişli akut ve kronik hepatitlere neden olmaktadır. Akut HDV koenfeksiyonu: HBV ve HDV’nin aynı anda alınması ile gelişen enfeksiyon olup % 5 kronikleşir. Akut HDV süperenfeksiyonu: Kronik HBsAg taşıyıcılarında HDV’nin sonradan alınmasıyla oluşup % 70 kronikleşir.

Hepatit D virüsü: Bilinen en küçük hayvan RNA virüsüdür. 35-40 nm çapında, tek sarmallı RNA içeren çevresi HBsAg ile sarılı, ortasında HDVAg bulunan, tek başına  patojen olmayan defektif bir virüstür. Genomu üzerinde birkaç ORF bulunur, ancak biri HDVAg’ni kodlar. Replikasyon bakımından defektif bir virüstür, kendi zarf proteinini sentezleyemez. HBsAg’ni zarf olarak kullanır. Bu nedenle replikasyon, bulaştırıcılık ve hücre içine girişte HBV’nin yardımına ihtiyaç duyar.

Epidemiyoloji: Hepatit D virusu (HDV) kompleks bir epidemiyolojiye sahiptir. İnfeksiyon kaynakları ve geçiş şekli Hepatit B virusu (HBV) ile benzer olmasına rağmen dünyadaki dağılım ve bulaş oranları farklıdır. Dünyadaki yaklaşık 300 milyon HBsAg taşıyıcısının % 5'den azının HDV ile infekte olduğu tahmin edilmektedir.

HDV seroprevalans çalışmalarının çoğu küçük veya seçilmiş gruplarda yapılmıştır. Bu nedenle sonuçlar dikkatle incelenmelidir.

Toplumdaki HBV endemisine göre HDV infeksiyonu 4 geniş sınıfta tanımlanmıştır.

1-  Çok düşük endemisite; HDV seroprevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 0-2 ve kronik HBV infeksiyonu olanlarda % 10'un altında.

2-  Düşük endemisite; HDV seroprevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 3-9 ve kronik hepatit B veya sirozlularda % 10-25.

3-  Orta endemisite; HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 10-19 ve kronik HBV infeksiyonlular da % 30-60.

4-  Yüksek endemisite; HDV prevalansı asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 20 ve kronik HBV infeksiyonlular da % 60'ın üstünde.

Türkiye HBV ve HDV epidemiyolojisinde orta endemisite kuşağında yer almaktadır. Ülkemizde HDV infeksiyonu batı ülkelerine göre daha sıktır ve Akdeniz ülkelerine benzemektedir. Ayrıca ülke içerisinde de bazı farklılıklar görülmektedir. Değertekin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, HBV taşıyıcılarında delta enfeksiyon sıklığının ülke genelinde % 4 civarında olduğu ve bölgesel farklılık olmadığı gösterilmiştir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda HDV prevalansının asemptomatik HBV taşıyıcılarında % 1.38-8.57, akut HBV enfeksiyonlarında %0–22.8 oranlarında değişkenlik gösterdiği ve bu oranların kronik karaciğer hastalıklarında belirgin olarak (% 5.6-53.4) arttığı görülmektedir.

HDV infeksiyonu genellikle endemik bir hastalık olmasına rağmen salgınlarla da seyredebilir. Bu tür epidemiler çocuklar ve genç erişkinlerde ani başlayan fulminan hepatit şeklinde görülmüş ve mortalitesi yüksek olarak saptanmıştır. İV ilaç kullananlar ve hemodiyaliz hastalarında HBV ve HDV koinfeksiyon salgınları bildirilmiştir.

Henüz ülkemizdeki durum bilinmemesine rağmen dünyada HDV sıklığının giderek azaldığı bildirilmektedir. Sıklıktaki bu azalma HBV'nin bulaşmasını önleyici genel korunma yöntemlerine (disposibl iğne ve enjektörlerin kullanılması), sosyo-ekonomik düzeyin yükselmesine ve HBV aşılama çalışmaları ile toplumdaki kronik HBsAg taşıyıcılarının azalmasına bağlı olabilir.

Bulaş Yolları: Endemisite düzeylerine göre genel olarak dünyada iki farklı bulaş paterni gözlenmektedir. Yüksek endemisite bölgelerinde ana bulaş yolu tam olarak tanımlanmamışsa da göz yaşı ile temas, öpüşme, kanla kontamine diş fırçası ve tıraş bıçağı gibi aletlerin ortak kullanımının rolü olabileceği iddia edilmektedir. Hemodiyaliz hastalarında görülen nozokomiyal salgınlar çevresel kontaminasyonla bulaşmayı düşündürmektedir. Düşük endemisite bölgelerinde ise kan ve kan ürünleri ile bulaş en önemli geçiş yoludur. Kan transfüzyonundan sonra kısmen HDV az görülmesine rağmen özellikle çok sayıdaki transfüzyon bulaş riskini artırmaktadır. Yapılan çalışmalarda İV ilaç kullananlar, sık kan ve kan ürünü alan hemofili hastaları yüksek riskli grubu oluşturmaktadır. HDV infeksiyonunun niçin bu iki grupta yaygın fakat sağlık çalışanları, hemodiyaliz hastaları ve homoseksüel erkekler gibi HBV riski yüksek olan gruplarda düşük olduğu açık değildir. Bu durum HDV'nin perkütan veya mukozal bulaşmasının parenterale göre düşük olması ile açıklanabilir.

HDV'nin seksüel geçişi nadirdir. Bununla birlikte seçilmiş vakalarda ve İV ilaç kullananların seksüel partnerlerinde cinsel bulaş gösterilmiştir. HDV infeksiyonu genelev kadınları gibi izole gruplar arasında yaygındır. Başka riski olmayan HDV pozitif erkeklerin % 90'ında son 3 ayda genelev kadınları ile seksüel ilişki öyküsü olması, bulaşmanın cinsel temasa bağlı olduğunu düşündürmektedir. Homoseksüel erkeklerin % 60-70'inde HBV infeksiyonu göstergelerinin bulunmasına rağmen HDV pozitifliğinin % 15'in altında olması HDV'nin seksüel geçişinin HBV'ye göre düşük olduğunu göstermektedir.

HDV’nin perinatal bulaşı nadirdir ve toplum genelinde büyük öneme sahip değildir. Vertikal geçiş sıklığının ise annenin HBeAg pozitifliğine bağlı olduğu gösterilmiştir.

Patogenez: HBV’nin tersine virüsün direk sitopatik olduğuna inanılır. HBV’den farklı olarak HDV yalnızca hepatositi enfekte eder. Karaciğer dışında viral replikasyon henüz belirlenmemiştir. HDV infeksiyonunda, mikroveziküler steatoz ve granüler eozinofilik nekroz sık görülmektedir.

Klinik: HDV infeksiyonu koinfeksiyon veya süperinfeksiyon şeklinde iki klinik tablo ile ortaya çıkabilir. HDV koinfeksiyonu eş zamanlı olarak akut HDV ve akut HBV ile karakterizedir. HBs Ag taşıyıcı kişilerde sonradan eklenerek süperinfeksiyona neden olur. Koinfeksiyon ve süperinfeksiyonun klinik formları birbirinden farklılık göstermez, fakat uzak dönem etkileri açısından farklıdırlar. İnfeksiyonun inkübasyon süresi 2-7 hafta (ortalama 35 gün) arasında değişir. Akut HDV infeksiyonu diğer hepatit viruslarının yaptığı klinik tabloya benzer. Halsizlik, bitkinlik ve sarılık başlıca şikayetleri oluşturur. Sıklıkla bifazik seyir görülebilir ve transaminazlar 2-5 hafta ara ile iki defa yükselme gösterir. Genel olarak birinci yükselme HBV, ikinci yükselme HDV infeksiyonuna bağlanmaktadır. Hastalıkta akut infeksiyon tablosu 2-10 hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Koinfeksiyonda fulminan hepatit gelişme riski tek başına HBV infeksiyonuna göre daha fazladır. Fulminan hepatit olgularının % 3-25’inden HDV sorumludur. Koinfeksiyon sırasında HDV HBV’nin replikasyonunu baskılayabilir  ve serumdan HBs Ag kaybolabilir. Akut HBV-HDV koinfeksiyonunda HBs Ag’nin kaybolması halinde tanı anti HBc IgM pozitifliği ile konur. Koinfeksiyonda kronikleşme riski % 2-7’dir.

Süperinfeksiyon asemptomatik HBs Ag taşıyıcılarında veya kronik hepatitlilerde ortaya çıkan akut delta infeksiyonudur. Kronik aktif hepatit ve sirozlu hastalarda asemptomatik taşıyıcılara göre süperinfeksiyon riski daha yüksektir. Süperinfeksiyonda inkübasyon süresi daha kısadır. HBs Ag taşıyıcılarında gelişen süperinfeksiyonda % 50-70’inde akut hepatit tablosu görülür. Akut hepatitin klinik özelliklerini gösteren bir hastada akut delta süperenfeksiyonunun tanısı serumda antiHBcIgM yokluğunda HBsAg ve AntiHDV saptanmasıyla konur. Koinfeksiyonda görülen bifazik seyir süperinfeksiyonda görülmez. Koinfeksiyonda olduğu gibi süperinfeksiyonda da akut HBV infeksiyonuna göre daha sık (% 14) fulminan hepatit gelişir. Süperinfeksiyonun koinfeksiyondan en önemli farkı akut infeksiyon sonrası daha sık kronikleşme ve siroz görülmesidir. Kronikleşen olgularda transaminazlarda persistan yükselme olur. % 20-60 olguda 6 yıl içinde siroz gelişir. 2 yıl gibi kısa süre içinde de siroz gelişebilir.

Şekil 4. HDV İnfeksiyonunda Klinik Seyir

Tanı:

HDV-HBV Koinfeksiyonu: Geç inkübasyon döneminde ve hastalığın başlangıcında HDV Ag serumda saptanabilir. HDV RNA’sı viremi sırasında serumda Northern blot hibridizasyon veya polimeraz zincir reaksiyonu gibi moleküler hibridizasyon yöntemleri ile gösterilebilir. Devam eden HDV infeksiyonunun en iyi göstergesidir. Konsantrasyonu HDV Ag ile paralellik gösterir. Bu dönemde karaciğerde Delta antijeni immunfloresan ve immunperoksidaz boyama yöntemleri ile saptanabilir. Anti HDV Ig M HDV’ye bağlı karaciğer hasarının göstergesidir. Anti HDV IgM etkenin alınmasından sonra 1 ay içinde serumda radioimmunassay (RIA) veya enzyme-linked immunassay (ELISA) ile saptanabilir. Kısa sürelidir, 2-4 hafta içinde kaybolur ve Anti HDV IgG antikorları ortaya çıkar, Anti HDV IgG düşük titrede 6 ay süreyle pozitifliğini sürdürür. Ig M antikorlarının kaybolması rezolüsyonu gösterir, tersine persistansı ise kronikleşmeye gidişin göstergesidir. Standart testlerde anti HDV IgG ve IgM antikorları birlikte (anti delta) ölçülmektedir. İnfeksiyonun seyri sırasında HDV’nin HBV replikasyonunu baskılayabilmesi nedeniyle HBs Ag kaybolabilir. Akut HBV infeksiyonunun en önemli göstergesi anti HBc IgM pozitifliğidir. Delta koinfeksiyon tanısı anti HBc IgM pozitifliği ile birlikte anti delta antikor pozitifliğinin olması ile konur. Koinfeksiyonda bifazik ALT yükselmesi olabilir. Karaciğer dokusunda immun peroksidaz boyama ile HDV Ag’nin gösterilmesi altın standart olarak düşünülebilir.

HDV Süperinfeksiyonu: Süperinfeksiyonda HDV Ag ve HDV RNA’sı serumda saptanabilir. Anti delta antikoru süperinfeksiyonda pozitiftir. AntiHBcIgM yokluğunda HBsAg ve AntiHDV’nin saptanması tanı koydurucudur. Faydalı olabilecek diğer testler HDV-RNA ve HDV antijeni tayinidir, her ikisi de bugün için araştırma yöntemleri olup standart olarak kullanılmamaktadır.


 

Tablo 9. HDV İnfeksiyonunda Serolojik Tanı

Korunma: HDV infeksiyonu için etkili bir tedavi olmadığından korunmaya önem verilmelidir. Hepatit B aşısı kullanarak HBV infeksiyonunu önleme ile HDV infeksiyonundan da korunulabilir. Birçok ülkede hepatit B’ye karşı geniş çaplı aşılama kampanyaları başlatılmıştır. Bunun sonucu olarak HBV ve HDV infeksiyonu sıklığında azalma beklenmektedir. Deneysel çalışmalarda rekombinant HDVAg aşıların koruyucu etkinliği gösterilememiştir. HDV’den korunmada temel prensip hepatit B hastalığı geçirmemiş veya bağışık olmayanların aşılanması, kronik hepatit B hastalarının ise cinsel temasla geçiş ve kontamine iğne kullanma gibi riskli davranışlar konusunda eğitilmeleridir. Bu hastaların cinsel partnerleri HBV infeksiyonu yönünden test edilmeli ve eğer negatif iseler HBV infeksiyonuna karşı aşılanmalıdır. Ayrıca HBV ve HDV gibi benzer yollarla bulaşan, başta HIV olmak üzere diğer seksüel yollarla bulaşan hastalıkların kontrolüne yönelik çabalar da hastalıktan korunmada önemlidir. Hepatit B taşıyıcısı olan kişilerde ise delta hepatitini önleyecek herhangi bir yöntem yoktur.; bu nedenle bulaşmaya maruz kalınacak durumlardan kaçınılmalıdır.


 

AKUT HEPATİT E

Hepatit E virüsü (HEV) ilk defa 1983 yılında tanımlanmıştır. Serolojik testlerdeki gelişmeler, dışkı ile kontamine olan sularla ilişkili epidemik hepatitlerde, serolojik olarak hepatit A virusünden farklı bir virüsün etken olduğunu ortaya koymuştur. Epidemiyolojik olarak hepatit A enfeksiyonuna benzeyen, fakat serolojik olarak farklı olan bu ajanın meydana getirdiği hepatite enterik olarak bulaşan non-A, non-B hepatiti (ET-NANBH), etken virusa ise hepatit E virüsü (HEV) adı verilmiştir. Hızla gelişen çalışmalar ile hastalığın epidemik ve sporadik formları gösterilmiş olup, esas olarak dışkı ile kontamine olmuş içme sularının önemli bir kaynak oluşturduğu, gebelerde yüksek mortalite oranına sahip olduğu ve özellikle hijyenik koşulları bozuk, gelişmekte olan ülkelerde salgınlara neden olduğu bildirilmiştir.

Hepatit E Virüsü: Hepatitis E virüsü (HEV) ilk defa 1983 yılında ne A ne de B virüsü kaynaklı olmadığı bilinen hepatitli olguların dışkı örneği filtratlarının maymunlara deneysel olarak damar içi yolla verilmesi ile oluşturulan enfeksiyon modelinde tanımlanmıştır. Gerek deneysel gerekse doğal enfeksiyon olgularının dışkılarında saptanabilen 27-34 nm çapındaki virüs benzeri partiküler yapı ve daha sonra yapılan genomik analiz sonuçları ile değişik coğrafyalarda görülebilmektedir. İnsidansı oldukça değişken bir grup virüsün oluşturduğu Calicivirüs ailesi üyesidir. İnsan calicivirusları (Human caliciviruses=HuCVs) yanında hayvan kaynaklı calicivirusların da (Animal caliciviruses=AnCVs) bulunduğu bu virüsler değişik alt gruplar içermekle beraber genel olarak RNA polimeraz va kapsid hipervariable gen dizinleri ve proteinlerinin amino asit dizinleri itibari ile her biri farklı genomik organizasyona sahip 5 gruba ayrılırlar: a) küçük yuvarlak yapılı virüsler (small round-structured viruses=SRSV), b) pediatrik ishal vakası dışkı örneklerinde saptanan Sapporo benzeri virüsler (Sappo-like), c) hepatitis E virüs benzeri insan caliciviruslar, d) tavşan ve e) domuz veziküler ekzantem virüsü benzeri insan calicivirusları. HEV, morfolojik ve biyofiziksel özellikleri ile Caliciviridae içerisinde heparnavirus cins grubunun tek üyesi olarak önerilmiştir. Virüs enfektivitesi dondurup çözülmeye çok duyarlı, +4 ile –20 derecelerde titresi hızla düşmekte; sıvı nitrojen şartlarında uzun süre saklanabilmektedir. HEV genomu tek sarmallı, pozitif polariteli ve yaklaşık 7.5 kb büyüklüğünde RNA’dır; 3’ ucunda çok sayıda adenin (polyA) içerir. Genom, fonksiyonları henüz belirlenmeye başlayan proteinler, immünoreaktif peptid ve polipeptidleri kodlayan 3 adet ORF içerir.

Epidemiyoloji: Ülkemizde yapılmış olan tüm çalışmalar değerlendirildiğinde iki kıtanın birleştiği bir noktada bulunan ülkemizde anti HEV seropozitifliği farklılık göstermektedir. Güneydoğu Anadolu bölgesi kaynaklı çalışmaların sonuçları bu bölgemizin hepatit E epidemilerinin görüldüğü ülkelerin sonuçlarına yakın olduğunu ortaya koyarken, diğer bölgelerde tespit edilen %3-17 anti HEV seropozitifliğinin sporadik hepatit E vakalarının görüldüğü gelişmiş ülkelerin sonuçları ile benzerlik gösterdiğini ortaya çıkarmaktadır. Son yıllarda dünya verilerinin topluca yayınlandığı çalışmalar incelendiğinde bu görüş net olarak ortaya çıkmaktadır.

 Ayrıca Güneydoğu Anadolu bölgesindeki akut viral hepatitlerin 1/3’ünün HEV’e bağlı olduğunun belirlenmesi nedeniyle özellikle bu bölgede gebelik dönemindeki akut hepatitli kadınların hassasiyetle izlenmesi gerekmektedir. HEV antikorlarının bu bölgede yüksek bulunması, HEV enfeksiyonlarının bölgede, sosyoekonomik düşüklük, altyapı yetersizliği ve hijyen bozukluğu gibi nedenlerle daha önceden beri var olabileceğini düşündürmektedir.

 

Tablo 10. Hepatit E’ nin epidemiyolojik özellikleri

Bulaş yolu: HEV’in ana bulaş yolunun fekal-oral olduğunun bilinmesinin yanında transplasental ve sık kan nakli yapılan veya hemodiyaliz hastalarında transfüzyonal bulaşın olabileceğine dair yayınların yanında az ve sınırlı sayıda hastane enfeksiyonuna neden olduğuna dair yayınlar da mevcuttur. Ayrıca HIV ile infekte kişilerde ve cinsel yolla bulaşan hastalığı olanlarda da HEV seropozitifliğinin yüksek olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmaların aksine hemodiyaliz hastaların dışındakilerin kontrol grubu ile istatistiksel farklılığının olmadığını ileri süren çalışmalar da mevcuttur.

Patogenez: Maymunlarda oluşturulan deneysel infeksiyonlarda, infeksiyon oluşturulduktan 3-4 hafta sonra karaciğerde histopatolojik değişikliklerle birlikte alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinde yükselme olduğu gösterilmiştir. Virus, ALT artışından önce ve yükselme döneminde kanda mevcuttur. Vireminin sona ermesinden sonra serokonversiyon meydana gelmektedir. Virusun safra ve dışkı ile atıldığı gösterilmiştir. HEV, hepatositlerin sitoplazmasında çoğalır. Bütün viral hepatitler histolojik olarak benzer olmakla birlikte, karaciğerin histopatolojik incelenmesinde, nonspesifik inflamatuar değişiklikler veya genişlemiş portal alanlarda mononükleer hiperplazi, safra kanaliküllerinin proliferasyonu, parankimde yer yer nekroz alanları ve çevresinde psödoglandüler biçimde dizilmesi ile karakterize kolestatik hepatit görünümü tanımlanmıştır. Fulminan hepatitli hastalarda akut hepatit E’nin kronik hepatit B’nin üzerine ilave olduğu bildirilmiştir.

Klinik ve Tanı: HEV partiküllerinin fekal atılımı hastalığın başlangıcından bir hafta önce başlar ve iki hafta devam eder. Hastalığın inkübasyon süresi 15-75 gün (ortalama 36 gün) olup, bir çok epidemide gebe kadınlarda özellikle üçüncü trimesterde ölüm oranı yaklaşık %20 bulunmuştur. Gebelerde ölüm oranının yüksek olmasının nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte DIC insidansının yüksek olduğu belirlenmiştir. İnsanlarda deneysel HEV transmisyon çalışmalarında karaciğer enzimlerinin, virus alındıktan sonra 42-46 gün sonra pik yaptığı gösterilmiştir. Hastalık semptomatik veya asemptomatik seyredebilir. Akut ve semptomatik hastalık daha çok gençlerde ve orta yaş grubunda görülmekte, çocuk ve yaşlılarda daha nadir rastlanmaktadır. Çocuklarda genellikle asemptomatik seyretmektedir. Beş çocuk hastadan 4’ünün ikter olmadan hastalığı geçirdiği tespit edilmiştir. Gebe kadınlarda sarılık görülme sıklığı, gebe olmayan kadınlara göre dokuz kat fazladır. Semptomatik olgularda en sık rapor edilen semptom ve bulgular; halsizlik, sarılık, idrar renginde koyulaşma, bulantı, karın ağrısı, ateş, hepatomegali ve kusmadır. Halsizlik, bulantı, ateş ve sarılık gelişmeden 10 gün öncesinde, prodromal fazdaki ilk semptomlardır. Sarılık genellikle 2 hafta içinde geriler ve bir ay içinde tamamen düzelir. Klinik semptom ve belirtiler nonspesifiktir. Serum alkalen fosfataz değerlerinde önemli derecede yükselme kolestatik form lehinedir. Epidemiyolojide bahsedildiği gibi, hastalık endemik bölgelerde büyük salgınlara sebep olabildiği gibi, sporadik vakalar dünyanın bir çok ülkesinde rapor edilmiştir. Maternal neonatal transmisyon olduğu bildirilmiştir. Erişkin hastalarda hastalık, hepatit A’da olduğu gibi kendisini sınırlamaktadır. Hepatit E’ de mortalite hızı hepatit A’dan yüksek olup, erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda mortalite oranı %1-3’tür. Gebe kadınlarda ise %12 ila %42 arasında değişmektedir. Özellikle üçüncü trimesterde fulminan hepatit ve koagülopati sonucu ölüme neden olmaktadır. Hepatit E infeksiyonu yüksek oranda perinatal ölümlere de yol açmaktadır. Transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz dahil, laboratuvar testleri 1-6 hafta içinde normale döner. Akut hepatit E infeksiyonundan sonra kronik karaciğer hastalığı veya kalıcı viremi yoktur.

 Hastalığın kesin tanısı serolojik testlerle konulmaktadır. Günümüzde hepatit E’nin serolojik tanısında önemli gelişmeler olmuştur. Hepatit E’de hastalığın akut fazında tanı için anti-HEV Ig M antikorları araştırılmalıdır. Anti-HEV IgM, infekte olmuş hastaların serumunda semptomların başlangıcından itibaren belirlenebilir ve 2-3 ay devam eder. Bu dönemde Ig G antikorları da mevcuttur. Ancak akut dönemin başında yalancı negatif sonuçlar alınabilir. Yalancı pozitif sonuçlar ise otoimmün hepatit ve romatolojik hastalıklarda görülebilir. Akut fazda yükselen IgG titresi konvalesan fazda düşer. Anti-HEV IgG antikorları genellikle yıllarca kalır. Bir çalışmada hastalığı 14 yıl önce geçiren kişilerin %47’sinde antikorlar tesbit edilebilmiştir. Antikorları kaybolan hastaların HEV’e karşı bağışık kalıp kalmadıkları bilinmemektedir.

Tedavi: Spesifik bir tedavisi yoktur. Hepatit E’nin diğer akut hepatitlerde olduğu gibi spesifik bir tedavisi yoktur. Enzimlerin yüksek olduğu dönemde aktivite kısıtlanabilir. Gebe hastalar mortalite riski bakımından yakından takip edilmelidir. Hindistan’da Tandon ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada Akut hepatit E’de glycyrrhizin tedavisi kullanılmış ve orta ve ciddi seyirli akut hepatit E vakalarında yararlı olabileceği öne sürülmüştür. Glycyrrhizin anti viral, immünmodülatuar, anti inflamatuar, hepatoprotektif ve interferon stimüle edici bir ajandır. HEV, karaciğerdeki hasarını sitopatik değil, immünolojik olarak yaptığı için bu ilacın immünmodülatör etkisinden yararlanmak hedeflenmiştir

İmmunite: Hepatit E’nin immünopatogenezi çok iyi anlaşılamadığından reinfekiyondan korumada immünitenin rolü tam olarak bilinmemektedir. Çocukluk yaş grubunda geçirilen infeksiyonda anti-HEV’in hızla kaybolduğu ve bunların ilerki yaşlarda reinfeksiyona duyarlı oldukları bildirilmektedir. Anti-HEV’in IgG pozitif olduğu sürece su kaynaklı epidemilerde klinik hepatite direnç olduğu gösterilmiştir. Fakat, anti-HEV IgG antikorları kaybolmuş olan vakalardaki durum bilinmemektedir. Pasif ve aktif proflaksi çalışmaları henüz araştırma aşamasındadır.

Korunma: İnfeksiyon kontrol ve korunma stratejileri, HEV endemisitesinin olduğu alanlarda hijyenik durumun sağlanması ve aşı geliştirme çalışmaları olmalıdır. Esas olarak su kaynaklı salgınlara neden olmakla birlikte, Çin başta olmak üzere bazı ülkelerden besin kaynaklı epidemiler de bildirilmiştir. Besin kaynaklı epidemilerde çiğ veya iyi pişmemiş balıklar önemli yer tutmaktadır. Fekal-oral yolla bulaşan bir hastalık olması sebebi ile başta su kaynakları olmak üzere tüm besin kaynaklarının dışkı ile kontaminasyonu önlenmelidir. Gamaglobilin ile yapılan pasif immünizasyonun koruyucu etkisi yoktur. Anti-HEV pozitif kişilerden elde edilen plazma havuzlarından hazırlanan immünglobülinlerin bile koruyuculuk değeri düşüktür. Ancak salgınlar sırasında, pasif immünoproflaksi gebe kadınlar için yararlı olabilir. Hepatit E’in ticari olarak satılan aşısı yoktur. Hayvan modellerde rekombinant HEV proteinleri kullanarak yapılan aşı çalışmaları ümit verici gözükmektedir. Farelerde HEV DNA aşısı 3 eşit dozda enjekte edilerek immünolojik bellek gelişmesi sağlanmıştır. Diğer bir çalışmada farelere oral yoldan verilen rekombinant HEV benzeri partiküller sistemik ve mukozal cevap oluşturmuştur. Ancak bu aşıların insanlara uygulanabilmesi için zamana ihtiyaç vardır. Hepatit E’nin komplikasyonları sadece gebelerde görülen ciddi hepatitlerle ilişkilidir. Yukarıda da bahsedildiği gibi, hepatit E ile infekte olmuş gebelerde mortalite hızı yüksektir. Gebelerde fulminan hepatit sık gelişir. Hepatit E’li gebe kadınlarda intrauterin infeksiyon gelişebilmekte ve perinatal morbidite ve mortaliteye sebep olabilmektedir. Yapılan çalışmalarda yeni doğanlarda karaciğer enzim yüksekliği, ağır hepatik nekroz, kord kanında ve postnatal serum örneklerinde HEV viremisi saptanmıştır

Doğrulama testi olarak RT-PCR ile HEV RNA testi kullanılabilir. İmmün floresan mikroskopla (IFM) HEV antikorları semi kantitatif olarak belirlenebilir. Dışkı ve safrada virus benzeri partikülleri ve hepatositlerde viral antijeni göstermek mümkündür. Akut fazda HEV RNA serum ve dışkıda serolojik olarak gösterilebilir. Western Blot ve RT-PCR kullanılabilecek diğer tanı yöntemleridir. Henüz lisans almamış olan HEV mozaik protein enzim immunoassey (MPr-EIA) ve rekombinant protein immunoassey (RPr-EIA) deneme aşamasında olan testlerdir

 

YENİ TANIMLANMIŞ VİRÜSLER

HGV/GBV-C

1995 yılında akut hepatit geçiren G.B. adlı bir cerraha ait olan serumla bir primat türü olan tamarinlerde hepatit geliştiği saptanmıştır. Etken üzerinde yapılan çalışmalarda, GBV-A ve GBV-B olarak adlandırılan iki farklı virüsün genomik RNA’ları klonlanmış ve GBV-A’nın tamarinlerde latent bir virüs olduğu, GBV-B’nin ise hayvanlardaki hepatit tablosundan sorumlu olduğu gözlenmiştir. Aynı dönemde Afrika' da yapılan bir diğer çalışmada GBV-A, GBV-B, HCV-1 nükleotid dizileri ile sırasıyla %59, %53, %48 oranında benzerlik gösteren başka bir virus bulunmuş ve virusa GBV-C adı verilmiştir. Günümüzde GBV-A ve GBV-B' nin tamarin virusları oldukları, GBV-C' nin ise insan virusu olduğu sanılmaktadır. Günümüzde bu virus için HGV tanımlanması tercih edilmektedir.

Hepatit G Virüsü: HGV 9400 nükleotidli tek iplikli RNA genomuna zarflı bir virüstür. Flavivirus ailesinde Hepacivirus genusunun bir üyesidir. Uzun ve tek bir ORF’si vardır. HGV, HCV genomu ile %25 oranında benzerlik göstermektedir. Her iki virüs de Flaviviridea ailesinde yer almasına rağmen HGV, HCV’den farklı bir virüs izolatı olarak değerlendirilmektedir. GBV-C/ HGV’nin sınıflandırması üzerinde tam bir görüş birliği yoktur. Bunun nedeninin, analizlerde kullanılan ortak bir yöntem ve bölgenin olmaması olabileceği belirtilmektedir. Yapılan çalışmalarda, genomik değişikliğin biyolojik veya klinik farklılıkla ilişkisi bulunamamıştır. Çeşitli bölgelerden elde edilen HGV suşlarını klonlama ve genetik analiz bulgularına göre en az beş farklı genotipin varlığı gösterilmiştir. Tip 1: Batı Afrika, Tip 2: Amerika Birleşik Devletleri(ABD) ve Avrupa, Tip 3: Asya, özellikle Japonya, Tip 4 ve 5: Güney Afrika’da saptanmıştır. Türkiye’de ise en fazla Tip 2 saptanmıştır.

Epidemiyoloji: Genel populasyonda % 1-3 oranındadır. Ülkemizde bu oran yaklaşık %2 civarındadır. Risk gruplarında % 30’a ulaşır. Kan ve kan ürünü alanlar, damar içi uyuşturucu kullananlar, çoklu kan transfüzyonu yapılanlar, hemodiyaliz hastaları risk grubunu oluşturur. Ülkemizde risk gruplarındaki oranlar:

-Kan transfüzyonu % 3-15

-Kronik hepatit B % 0-18

-Renal diyaliz % 25-35

-Kronik hepatit C % 4-28

-Kemik iliği transplantasyonu % 15

-Kriptojen hepatit % 3-21

-Renal transplantasyon % 42

-Kanser % 10

Bulaş Yolları: Başlangıçta HGV’nin transfüzyonla geçtiği belirtilmiş ve transfüzyonla ilişkili virüs olarak tanımlanmıştır. Ancak kan ve kan ürünlerine maruziyet öyküsü olmayanlarda da virüsün persistansının gözlenmesi başka yollarla da virüsün bulaşabileceğini düşündürmüştür. Bundan sonra çeşitli hasta gruplarında çalışmalar yapılmştır. Sonuçta viral geçiş için belli risk grupları olduğu belirtilmiştir.

Bunlar;

1. Kan ve kan ürünü alma öyküsü olanlar,

2. Damar içi ilaç bağımlıları,

3. Sürekli hemodiyaliz yapılanlar,

4. Tatuaj veya akupunktur yaptıranlar,

5. Aynı yolla geçen HIV, HCV, HBV olan olgular (koinfeksiyon)’dır.

Özellikle aynı türün seksüel partnerler arasında ve aynı annenin çocuklarında saptanması, virüsün seksüel ve vertikal yolla geçebileceğini göstermiştir. Eşler arasında sürekli tek partner olmasının infeksiyon sıklığını azaltması, genelev kadınlarında infeksiyon sıklığının artmış olması seksüel temasın infeksiyonu kazanmak için bir risk faktörü olduğunu düşündürmektedir. Ancak bu yolla bulaş, parenteral yola göre daha az öneme sahiptir. Aksine perinatal geçiş ise genellikle önemli oranda daha yüksek bulunmuştur (%33.3-80). Perinatal geçiş özellikle viral yükü fazla olan HCV pozitif ve daha önce damar içi ilaç kullanıcısı olan HIV pozitif annelerin bebeklerinde daha fazla olmaktadır. Bu tür geçişin anne sütünden ziyade intrauterin dönemde veya doğum kanalından olduğu düşünülmektedir. Çünkü anne sütünde virüs saptanamamıştır. Bütün bunların dışında HGV’nin horizontal geçişinden de söz edilmektedir.

Patogenez: HGV’nin neden olduğu hepatitte karaciğerde steatoz, hafif portal inflamatuvar lezyon, portal alanlarda hafif fibröz genişleme ve ince fibröz septa varlığı gözlenmiştir. Kronik HCV infeksiyonu ile karşılaıtırıldığında önemli bir patolojik değişiklik yapmadığı, ancak HCV ve HGV birlikteliğinde bazı histolojik değişikliklerin geliştiği izlenmiştir. Bu değişiklikler daha fazla safra kanalı hasarı, perivenüler fibrozis, periselüler fibrozis ve hepatositlerde irregüler rejenerasyon şeklindedir.

Klinik:

Akut ve fulminan hepatit: Transfüzyon sonrası hepatitlerde GBV-C/HGV’nin akut hepatit yapabileceğini gösteren çalışmalarda infeksiyonlar hafif seyirli, ALT düzeyleri ortalama 200U/L, ender olarak sarılık gelişen, karaciğer dışı semptom veya bulguların saptanmadığı hepatit tabloları tanımlanmıştır. Hastalığın inkübasyon süresi kan transfüzyonu sonrası 1-20 hafta kadardır. HGV infeksiyonunun klinik bulguları çok hafiftir veya hiç yoktur. Akut hepatitli olgularda HGV sarılıksız ve normal karaciğer fonksiyon testi ile seyreden hafif bir hastalık tablosu yapmaktadır. Hemen hemen tüm hastalarda replikasyon devam etmesine rağmen klinik bulgu gözlenmeyebilir. Ayrıca HGV, akut C hepatiti ile birlikte olduğunda bu hastalığın da seyrini değiştirmemektedir. Tüm veriler göz önüne alındığında akut ve fulminan hepatit ile HGV arasında iyi bir ilişki kurulamamıştır.

Kronik hepatit: HGV’nin persistan infeksiyon oluşturduğu bilinmesine rağmen, kronik hepatite neden olup olmadığı bilinmemektedir. Klinik biyolojik ve histokimyasal veriler karaciğer hastalığında virüsün rolü olmadığı yönündedir. Kronik HCV ve HBV infeksiyonu ile birlikte bulunduğunda klinik ve biyokimyasal olarak bu hastalıkların karakterlerini etkilememektedir. Ayrıca, hepatoselüler karsinoma gelişimi ve HGV arasında da bir ilişki kurulamamıştır.

Tanı: HGV infeksiyonunda aktif infeksiyon tanısı viral RNA’nın saptanmasıyla konmaktadır. Bunun için en uygun yöntem RT-PCR’dir. HGV infeksiyonunun kaybolduıunu belirlemek için ise HGV’nin zarf proteini olan E2’ye karşı oluşan antikorları araştıran ELISA yöntemi kullanılmaktadır. E2’ye karşı bağışık yanıtın oluşmasıyla bir yıl içinde HGV viremisi kaybolmaktadır. Antikor oluşmayanlarda virüsün kaybolmadığı düşünülmektedir.

Tedavi ve Korunma: GBV-C/HGV infeksiyonu hafif seyretmekte ve kendi kendine iyileşmektedir. Kronik hepatite veya karaciğer hasarına yol açtığına dair bir kanıt yoktur. Kronik C hepatitinde uygulanan interferon tedavisinin GBV-C/HGV replikasyonunu baskıladığı, ancak tedavinin kesilmesiyle tekrar aktive olabileceği gösterilmiştir. Ancak klinik ve biyokimyasal iyileşme GBV-C/HGV viremisi ile değil, HCV viremisi ile ilişkilidir. Bu nedenle salt GBV-C/HGV infeksiyonunda tedavi düşünmek bugün için yersizdir. Aynı şekilde donörlerin taranmasını düşünmek de anlamlı değildir. Ancak kan yoluyla bulaşan ve prevalansı HCV’den daha yüksek olan bu virusun transfüzyon dışı durumlarda saptanması, bu yolla bulaşan etkenlere karşı önlemlerin de eksik olduğunun göstergesidir. Bu durumda kaynağın araştırılması ve genel önlemlerin gözden geçirilmesi önemlidir.

TTV

TTV 1997 yılı sonunda Japonya’da etyolojisi bilinmeyen akut posttransfüzyon hepatitli bir hastanın serumundan izole edilmiştir. İlk tanımlanmasından bu yana moleküler özellikleri, karaciğer hastalığına neden olup olmadığı üzerinde çok yoğun çalışılmıştır. Sağlıklı kişilerde TTV prevalansının çok yüksek olması bilinen diğer viruslardan farklı olarak ilgi çekmektedir. Kommensal veya endosimbiyotik bir virus olup olmadığı tartışılmaktadır. Bu grubun büyük bir aile olduğu, ancak bazı genotiplerinin patojen olabileceği üzerinde de durulmaktadır.

Zarfsız bir virüstür. Sirküler tek zincirli DNA’sı vardır. TTV genomunun büyüklüğü yaklaşık 3.8 kb olup, negatif polaritelidir. İki ORF’si vardır. Genom iki farklı protein kodlamaktadır. Circoviridae ailesinde insanı infekte eden yeni bir virüstür. İlginç bir özelliği genomunun çok değişken olmasıdır. Takacs ve arkadaşları ise 2003 yılında 30’dan fazla genotipi ve beş filogenetik grubu olduğunu belirtmişlerdir. Bunlara göre grup 1: TTV prototipini (genotip 1) ve genotip 2-6’yı, grup 2: 7, 8, 17, 22 ve 23’ü, grup 3: genotip 11 ve grup 4: genotip 9’u kapsamaktadır. Avrupa ve Amerika’da daha çok genotip 2 saptanmıştır. Ülkemizde de Erensoy ve arkadaşlarının çeşitli hasta gruplarını içeren (kan donörleri, hemodiyaliz olguları, talasemi, fulminan hepatit) çalışmalarında en çok genotip 2 (%64), daha az sıklıkta genotip 1 (%36) saptanmıştır.

Sağlıklı kan donörlerinde TTV-DNA varlığını inceleyen çalışmaların sonuçlarına bakıldığında pozitiflik oranlarının değişkenlik gösterdiği göze çarpmaktadır. Bu önemli farklılıkta virüsün epidemiyolojik dağılım özelliklerinin yanı sıra, çalışmalarda kullanılan yöntem ve primerlerin de rolleri olduğu belirtilmektedir. Genellikle Avrupa’da ve Amerika’da kan donörlerinde %10 civarında oranlar bildirilirken, ülkemizde bu grupta oran %0.5-30’dur. Bunun yanı sıra Gambia’da %83, Singapur’da %98 gibi oranlar da bildirilmektedir.

Parenteral bulaşma riski yüksek gruplarda TTV infeksiyon oranları yüksek bildirilmekle birlikte, riskli grup dışındakilerde de oranların yüksek olması parenteral dışı bulaşma yollarının da olabileceğini göstermektedir. Virüsün fekal-oral, cinsel temas ve vertikal yolla geçişini destekleyen çeşitli çalışmalar mevcuttur. Gebelerde TTV pozitiflik oranı %20 olarak belirtilmiştir. Anneden bebeğe geçişi araştıran bir çalışmada, amniyon sıvısında TTV pozitif annelerin bebeklerinde ilk beş gün ve üç ay sonra alınan serum örneklerinde TTV saptanamamıştır. Aynı çalışmada yapılan incelemelerde pelvis ve doğum kanalında da virüsün bulunmadığı belirtilmiş ve sonuçta anneden bebeğe bulaşta vertikal geçişten çok horizontal geçişin daha önemli olduğu belirtilmiştir. Ayrıca, TTV pozitif annelerin sütünde de virüs saptanmış ve bu nedenle anne sütünün bulaşta rol oynayabileceği üzerinde durulmuştur.

TTV’nin akut ve persistan infeksiyonlarla ilişkisini gösteren çalışmalar olmakla birlikte, klinik önemi henüz bilinmemektedir. Virüsün karaciğer hastalığı ile ilişkisi kesin olarak kanıtlanmamıştır. Son çalışmalarda TTV pozitif olgularda karaciğer yıkımının göstergesi olarak kabul edilebilecek biyokimyasal ve histolojik bulguya rastlanmamıştır. HBV ve HCV infeksiyonları ile birlikte görülme sıklığı en az kriptojenik karaciğer hastalığı olanlar kadar yüksektir. HBV ve HCV infeksiyonunda TTV pozitif ve negatifler arasında hastalığın seyri yönünden anlamlı bir fark olmadığı için karaciğer hasarını arttırmada da etkisi olmadığına inanılmaktadır. Ancak yapılan bir çalışmada, kronik HCV infeksiyonlu olgularda TTV infeksiyonu birlikteliğinin histolojik olarak nekroinflamasyonu (grade) arttırabildiği gösterilmiş olmakla birlikte, fibrozis (stage) üzerine etkisi gösterilememiştir. Virüsün hepatotrop özelliği vardır. Karaciğerde serumdan 10-100 kat daha fazla virüs bulunduğu saptanmıştır. Ancak hepatositlerde belirgin bir morfolojik değişiklik olmaması, TTV’nin karaciğer patogenezinde önemli bir rolü olmadığını göstermektedir. Genotipler ve karaciğer hasarı arasında da anlamlı bir ilişki genelde saptanamamıştır. Sağlıklı kan donörlerinde yüksek oranlarda TTVDNA pozitifliği bildirilmesi asemptomatik TTV taşıyıcılığı olabileceğini düşündürmektedir. Virüs DNA’sına periferik kan mononükleer hücrelerinde, kemik iliğinde, dalak, böbrek, kalp ve pankreasta da rastlanmış, ancak buralarda virüs yoğunluğu daha düşük bulunmuştur. Bu verilere göre karaciğer hala primer tutulan organ gibi görünmesine rağmen, karaciğer dışı bölgelerdeki virüsler immün sistemin etkisinden kaçıyor olabilir ve bu nedenle de buralar karaciğerin yeniden infekte olması için kaynak görevi görüyor olabilir. Bu da TTV infeksiyonunun kronik olmasını ve tüm toplumda yüksek prevalansını kısmen açıklamaktadır.

Henüz tanıda kullanılabilecek güvenilir bir TTV antikor testi yoktur. TTV’deki genetik ve aminoasit düzeyindeki yüksek değişkenlik, virüsün immün sistemin etkilerinden kolayca kurtulmasına neden olmakta ve oluşan antikorların tekrarlayan infeksiyonlardan koruyuculuğunu önlemektedir. Serumda TTV-DNA, nükleik asit amplifikasyon yöntemleri ile aranmaktadır. TTV’nin yüksek düzeyde değişkenliği ve konaktaki viral popülasyonun karmaşıklığı nedeniyle seçilen primerlere bağlı olarak TTV-DNA pozitiflik oranları da değişebilmektedir. Bunun dışında örneklerin işlenmesinden, saptama sistemlerine kadar her basamakta testlerin duyarlılığı etkilenebilmektedir.

Virüs genellikle tek başına belirgin karaciğer hasarı yapmadığından, çoğunlukla birlikte eşlik ettiği hastalıkların tedavisi sırasında TTV’nin durumu araştırılmıştır. Konu ile ilgili yapılmış olan çalışmalarda yüksek doz IFN-α tedavisi alan kronik hepatit C infeksiyonlu olgularda TTV’nin klinik önemi araştırılmıştır. Sonuçta tedavi öncesi HCV viremi düzeyi, ALT düzeyi ve HCV genotipinin kalıcı cevap üzerine etkili olduğu, TTV viremisinin etkisinin olmadığı saptanmıştır. Kronik hepatit B infeksiyonu ile birlikte olduğunda ise yine IFN tedavisine hepatit B infeksiyonunun yanıtını değiştirmediği gibi, serumda TTV-DNA’nın kaybolmasının da hastalığın klinik seyrini etkilemediği gözlenmiştir. Lamivudine de aynı çalışmada TTV’nin duyarlı olmadığı belirtilmiştir.

SEN-V

HIV ile infekte damar içi uyuşturucu bağımlısı bir hastanın plazmasından DNA’sı izole edilen bu virusa hastanın baş harfleri SEN adı verilmiştir. SENV, tek sarmallı, yaklaşık 3600-3900 nükleotid uzunluğunda dairesel DNA’sı olan, en az üç ORF bulunan, küçük, zarfsız bir virus olarak tanımlanmıştır. Sekiz farklı SENV izolatı bildirilmiştir (A-H). Bu virusların farklı populasyonlardaki prevalansları da değişiktir. SENV-D ve SENV-H transfüzyon ile ilişkili non-A-E hepatitli hastaların serum örneklerinde daha fazla bulunmakta, sağlıklı kan donörlerinde ise daha az saptanmaktadır. SENV-D ve H’nin transfüzyonla bulaşan hepatitlerle yakın ilişkisi gösterilmiş olsa da, etken olduğuna dair gerekli kanıt yoktur; SENV ile infekte kişilerin çoğunda hepatit gelişmemektedir. SENV infeksiyonu ile karaciğer hasarı arasında ilişki şu anda çok belirsizdir; klinik anlamını belirleyebilmek için daha yaygın çalışmalara gerek vardır.

SENV-D ve SENV-H İtalya ve A.B.D.’de kan donörlerinde %2, akut non-A-E hepatitlerinde %18, kronik non-A-E hepatitlerinde %45, kriptojenik hepatitlerde %35, transfüzyonla ilişkili non-A-E hepatitlerde %50’nin üzerinde; Japonya’da fulminan hepatitlerde %32, akut hepatitlerde %17, kronik hepatitte %27, sirozda %31, kan donörlerinde %10 SENV-D ve H oranları bildirilmiştir. Tayvan’dan sağlıklı kişilerde %15, parenteral ilaç kullananlarda %54, hemofili hastalarında %68, talasemi hastalarında %90, hemodiyaliz hastalarında %68 oranları bildirilmiştir. Bildirilen SENV-D ve H olumluluk sonuçlarından; şimdilik Uzak Doğu’da sağlıklı kişilerde Amerika ve Avrupa’ya göre daha yüksek görünmekle birlikte, bu populasyonlarda da riskli gruplarda ve karaciğer hastalarında sağlıklı kişilere göre anlamlı yüksektir. Ancak non-A-E hepatitlerdeki SENV-D ve H prevalansları ile bilinen diğer hepatotrop viruslarla ilişkili hepatitlerdeki oranlar karşılaştırıldığında anlamlı bir fark gösterilememektedir. Bu da SEN-V viruslarının etyolojik rolünü kanıtlayamamaktadır. Hepatit B ve C virusları ile SENV-D ve H’nin koinfeksiyonlarına sık rastlanmaktadır. Bu bulgu bulaşma yollarının benzer olduğunu göstermekle birlikte, parenteral dışı başka bulaşma yolları da olabilir. Ayrıca koinfeksiyonlarda karaciğer hasarını arttırdıklarına ilişkin kanıt da bulunamamıştır.

Sonuç olarak; SENV-D ve H virus infeksiyonları, transfüzyonla ilişkili hepatitlerde daha sıktır. Ancak karaciğer hasarındaki rolleri henüz gösterilememiştir. TTV’de olduğu gibi SENV de klinik hastalık yapmadan konakçıyla kommensal yaşama yeteneğinde olan, yaygın rastlanan bir virüs gibi görünmektedir. Kesin tanı için özgül primerlerin kullanıldığı PCR sistemleri kullanılmaktadır.

Tek başına SENV infeksiyonunun tedavisi ile ilgili çalışma olmamakla beraber, HCV ile koinfekte olduğunda HCV infeksiyonunun IFN ile tedavisi sırasında bu tedavinin SENV üzerine de etkili olduğu (%50) gösterilmiştir.


 

KAYNAKLAR

1.   Yenen OŞ: Akut Viral Hepatitler. Ed: Willke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M: İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi Cilt I. Nobel Tıp Kitabevleri İstanbul, 2002;820-834

2.   Kartal E.: I.Ü. Cerrahpasa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Egitimi Etkinlikleri Toplumdan Edinilmis Enfeksiyonlara Pratik Yaklasımlar Sempozyum Dizisi No:61 Şubat 2008; s.215-222

3.   Özbakkaloğlu B. Viral Hepatitler. Yüceyar H. (Eds). Gastrointestinal Sistem Acil Hastalıkları, s:303-327

4.   Sırmatel F., Bozkurt A.İ., Karslıgil T., Çakmak A., Geyikli İ.:Bakırköy Tıp Dergisi, Cilt 4, Sayı 1, 2008 / Medical Journal of Bakırköy, Volume 4, Number 1, 2008

5.   Kao JH, Chen DS. Global control of hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis 2002; 2: 395-403

6.   Hepatit C İnfeksiyonunda Tanı ve Tedavi. Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD) 2006 Rehberi.

7.   Gürbüz Y. EKMUD Bilimsel Platformu Kronik Hepatitlerde Güncel Durum: Hepatit C Tedavisi, 5-8 Ekim 2006; s.155-159

8.   Kara İ. H. Akut viral hepatit C. Türk Aile Hekimliği Dergisi 2008; 12(2): 89-94

9.   Akbulut A. HAV İnfeksiyonu. Kılıçturgay K, Badur S (eds). Viral hepatit 2001.Viral Hepatitle savaşım derneği yayınları. 1. baskı. 2001: 58-84.

10. Köksal İ. HEV infeksiyonu (Klinik Bulgular, Tanı, Tedavi, Korunma). Kılıçturgay K., Badur S.(Eds). Viral Hepatit 2001 Kitabı, 2001, s:255-258

11. Leblebicioğlu H. HDV infeksiyonu (Tanı). Kılıçturgay K., Badur S.(Eds). Viral Hepatit  2001 Kitabı 2001, s:233-236

12. Şentürk H. HCV infeksiyonu (Klinik Bulgular ve Tanı). Kılıçturgay K, Badur S (Eds). Viral Hepatit 2001 Kitabı 2001, s:209-212

13. Sehgal R. SEN virus infection - a new hepatitis virus: a review. Indian J Pathol Microbiol. 2003; 46(2):253-5.

14. Kaya O., Akçam F. Z., Yeni Hepatit Virusları STED-2005 • cilt 14 • sayı 8 • 179

15. Doğru A. Hepatit A Aşısı. Çocuk Enf Derg 2008; 2 (Özel Sayı 1): 95-8

16. Şentürk H. Hepatit C. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakütesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastalıkları Sempozyum Dizisi No: 28 • Ocak 2002; s. 79-85

17. Akpınar H. Akut Viral Hepatitler. İliçin G. Ünal S. (Eds) İç Hastalıkları 2003 Cilt 1, s:1704-1711